突破性病毒混合物成功清除抗生素耐药性超级细菌
约书亚·沙维特
2025年9月28日 07:07
阅读时间：6分钟
定制疗法Entelli-02是由五种精心挑选的噬菌体组成的混合物，有望在抗生素失效时挽救患者生命。（来源：Shutterstock）
在墨尔本一家繁忙医院中，一场潜在致命的抗生素耐药性细菌疫情迫使医生和研究人员寻找新型武器。罪魁祸首是肠杆菌复合物(ECC)，这是一种能逃避几乎所有抗生素的细菌组合。
当ECC在医院传播时，常导致难以治愈的血液感染，有时甚至致命。为应对这一挑战，莫纳什大学和阿尔弗雷德医院的科学家们重新启用了古老但充满希望的解决方案：感染细菌的病毒，即噬菌体。
他们的研究开发出特殊疗法Entelli-02，这是一种由五种精选噬菌体组成的混合物，有望在抗生素失效时挽救患者生命。该产品专门针对患者所在医院内的特定感染菌株设计，使医生首次拥有了为自家医院特定细菌量身定制的疗法。
杰里米·巴尔教授和安东·佩勒格教授。（来源：莫纳什大学）
噬菌体的重要性
噬菌体是感染并裂解细菌的病毒。它们通过向细菌细胞注入DNA来感染细胞，迅速复制后使宿主细胞破裂。与抗生素不同，噬菌体具有高度特异性，通常只感染一种细菌类型。这种特异性既是优势也是挑战：它能精准清除有害微生物而不伤害其他细菌，但也意味着实验室有效的单一噬菌体可能对患者感染无效。
ECC属于臭名昭著的ESKAPE组微生物，因其善于"逃避"抗生素作用而得名。这类微生物正成为日益严重的全球健康威胁。仅2019年，肠杆菌感染就导致全球超过20万人死亡。像频繁遭遇ECC的阿尔弗雷德医院这样的医疗机构，一直在这一领域处于前沿。
研究团队从十年积累的206个医院细菌分离物中，选取了36个涵盖遗传多样性的样本。测试21种噬菌体后发现，几乎所有细菌菌株至少对一种噬菌体敏感。为便于管理，他们选择三种最有前景的候选者，混合成名为cocktail-V1的组合。
早期版本在实验室和小鼠实验中表现良好。在感染动物体内，该疗法能清除器官中99.9%以上的细菌。但面对更多样化的细菌菌株时，其效果有限，仅能消除一半多的医院分离物。ST114和ST190等菌株表现出抗性，促使科学家继续改进。
3种噬菌体组合的配制与特性。（来源：《自然·微生物学》）
培训与招募新噬菌体
科学家采用两种方法填补空白。首先"培训"部分噬菌体：让它们反复接触耐药细菌，使其发展出更强的感染能力。一周内，许多噬菌体效果显著提升，杀伤潜力提高数千倍。基因测试显示，这些增强主要出现在病毒尾纤维上，这有助于噬菌体附着细菌细胞。
其次，他们寻找能感染耐药细菌的新噬菌体。两个新成员——昵称为øNando和øTaquito的噬菌体——被证明非常有效。两者均能长期储存超过一年，对最耐药的细菌表现出良好杀伤能力。
结合三种改良噬菌体和两种新噬菌体，科学家获得了五种候选方案用于最终组合。
最终混合：Entelli-02
经过多次组合尝试，一种最佳方案脱颖而出。使用改良版原始三种噬菌体和两种新噬菌体的最终组合，能感染医院细菌样本中近88%的菌株。在测试中，它杀灭了92%的分离物，相比初次尝试有显著提升。
cocktail-V1中三种噬菌体的受体。（来源：《自然·微生物学》）
研究团队将这种混合物命名为Entelli-02。它在莫纳什噬菌体工厂按照严格的人用标准生产，每个小瓶都经过滤和纯化数十亿噬菌体颗粒，符合澳大利亚治疗商品管理局标准。冷藏储存可使Entelli-02保持至少18个月的效力。
动物试验显示，Entelli-02不仅表现优于原始混合物，尤其在对抗曾抵抗早期尝试的高毒力菌株时效果更佳。即使细菌对单一噬菌体产生抗性，混合物内的多样性也能确保其他成分弥补不足。研究还发现，Entelli-02在多数情况下能增强特定抗生素效果，形成对抗感染的"双重打击"。
搭建治疗桥梁
噬菌体在医学中的应用并不新鲜，其概念早在20世纪初期就已出现，远早于抗生素改变医学面貌。抗生素的出现曾使噬菌体被边缘化，直到耐药性问题重新引起人们对它的关注。
Entelli-02的独特之处在于其方法学。研究团队没有追求适用于全球的通用混合物，也不是为每位患者定制个性化药物，而是采取中间路线。他们开发出"机构级混合物"，专为阿尔弗雷德医院最常见的细菌量身定制。这种方法为临床医生提供了现成、精准且可扩展的治疗方案。
噬菌体适应及其对感染性的影响。（来源：《自然·微生物学》）
"这是我们首次在本地医院设计和开发出针对抗菌素耐药性细菌病原体的临床就绪噬菌体治疗产品，"莫纳什大学研究资深作者杰里米·J·巴尔教授表示。"Entelli-02不仅是科学成就，更是为一线临床使用打造的实用工具。"
阿尔弗雷德医院传染病主任、共同资深作者安东·佩勒格教授进一步解释："我们正在弥合广谱抗菌治疗与个性化噬菌体疗法之间的差距，提供一种既精准又可扩展的现成解决方案。"
研究的实际意义
Entelli-02为抗击医院感染提供了新模板。其他医院可效仿此模式，开发针对本地病原体的专属噬菌体混合物，为医生在抗生素失效时提供更快速可靠的选项。该疗法还能增强现有药物效果，可能延长有效抗生素的使用寿命。
除ECC外，相同模式可应用于其他致命细菌，如在手术室或重症监护室传播的病原体。
目前Entelli-02仅限同情使用，但临床试验正在进行中。若成功，与耐药感染抗争的患者将有望获得市场上现成的生命拯救备用方案。
研究成果已在线发表于《自然·微生物学》期刊。
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