根据在阿尔茨海默病临床试验（CTAD）年会上公布的新数据，在两项III期临床试验中接受GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide，商品名Rybelsus）治疗的阿尔茨海默病患者，与安慰剂相比，在两年内认知或功能衰退方面未显示出显著改善。
内华达大学拉斯维加斯分校的杰弗里·卡明斯（Jeffrey Cummings）医学博士、科学博士报告称，在EVOKE试验中，104周时临床痴呆评定量表-总和评分（CDR-SB）的差异为-0.06分（95%置信区间-0.48至0.36，P=0.7727）。
在EVOKE Plus试验中，差异为0.15分（95%置信区间-0.24至0.54，P=0.4604）。CDR-SB评分范围为0至18分，分数越高表示功能损害越严重。
诺和诺德（Novo Nordisk）上周宣布两项研究均告失败。CTAD会议提供了数据的初步概览，更多细节预计将于明年春季公布。
"诺和诺德掌握这些结果已有约两周时间，"卡明斯表示。"有许多事情——我们想知道的，也是你可能想知道的——我们目前还不清楚。"
EVOKE和EVOKE Plus试验共纳入3,808名经淀粉样蛋白阳性确认的轻度认知障碍或由阿尔茨海默病引起的轻度痴呆成年患者。在为期8周的剂量递增期后，参与者被随机分配接受每日14毫克口服司美格鲁肽或安慰剂治疗104周。大多数患者继续使用稳定的阿尔茨海默病药物；1.8%开始使用莱卡奈单抗（lecanemab，商品名Leqembi），0.3%开始使用多奈单抗（donanemab，商品名Kisunla）。
两项试验的总体平均年龄为72岁，52.5%为女性。全球性研究的总体人群中，77.5%为白人，16.4%为亚洲人，11.7%为西班牙裔，1.1%为黑人或非裔美国人。基线CDR-SB评分范围为0.5至12.0分，平均值为3.7分。
在包括阿尔茨海默病协作研究-日常生活能力量表评分在内的所有临床测量指标中，司美格鲁肽组与安慰剂组之间均未出现显著差异。
司美格鲁肽组的不良事件发生率高于安慰剂组，但严重或重大不良事件发生率无差异，且未出现意外的安全性结果。司美格鲁肽组的平均体重下降5.8%，而安慰剂组则上升0.6%。
亚组分析显示，司美格鲁肽在2年内使脑脊液中磷酸化tau 181（p-tau181）、非磷酸化tau 205（np-tau205）、np-tau181、p-tau 217、YKL-40、总tau和神经颗粒素等生物标志物降低了约10%。
血液标志物显示，在EVOKE Plus试验中神经丝轻链升高了约5%。两项试验中胶质纤维酸性蛋白均升高了约4%。血浆p-tau217和血浆p-tau181水平无显著变化。
司美格鲁肽组的高敏C反应蛋白（CRP）显著降低，EVOKE试验中估计治疗比率为0.76（95%置信区间0.64-0.90），EVOKE Plus试验中为0.71（95%置信区间0.62-0.82）。
"我们的基本假设是，如果我们能够抑制外周炎症，就会对认知产生有益影响，"卡明斯表示。"因此，我们确实通过高敏C反应蛋白的测量显著抑制了外周炎症。但我们并未获得相应的认知益处。"
未参与这些研究的伦敦帝国学院保罗·埃迪森（Paul Edison）医学博士、哲学博士称，这一发现对于期望GLP-1受体激动剂可能延缓阿尔茨海默病进展的人来说是一个不可否认的挫折。
埃迪森指出，GLP-1受体激动剂在实验室和流行病学研究中显示出神经保护和抗炎作用，但它们可能无法以足够剂量到达大脑，或可能在疾病进展后期才被尝试。
埃迪森对《MedPage Today》表示："尽管令人失望，但完全否定GLP-1疗法还为时过早。"
"没有一种阿尔茨海默病药物可能单独成功，"他表示。"GLP-1类药物可能无法单独治愈阿尔茨海默病，但它们仍可能发挥重要的辅助作用。"
EVOKE和EVOKE Plus试验由诺和诺德（Novo Nordisk）资助。
卡明斯报告与Acadia、Actinogen、Acumen、Alpha Cognition、ALZpath、Aprinoia、AriBio、Artery、百健（Biogen）、Biohaven、BioVie、BioXcel、百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）、Cassava、Cerecin、Diadem、卫材（Eisai）、GAP Foundation、GemVax、强生（Janssen）、Jocasta、Karuna、Lighthouse、礼来（Lilly）、灵北（Lundbeck）、LSP/EQT、默克（Merck）、NervGen、New Amsterdam、诺和诺德（Novo Nordisk）、Oligomerix、Optoceutics、大日本住友制药（Ono）、大冢（Otsuka）、Oxford Brain Diagnostics、Prothena、ReMYND、罗氏（Roche）、Sage Therapeutics、Signant Health、Simcere、Sinaptica、Suven、TrueBinding、Vaxxinity、Wren、美国国立卫生研究院（NIH）、阿尔茨海默病药物发现基金会、Ted and Maria Quirk捐赠基金、Joy Chambers-Grundy捐赠基金等机构存在合作关系。
埃迪森报告与英国医学研究理事会、英格兰高等教育拨款委员会、英国阿尔茨海默病研究协会、阿尔茨海默病药物发现基金会、英国阿尔茨海默病协会、诺和诺德（Novo Nordisk）、通用电气医疗（GE Healthcare）、阿斯利康（AstraZeneca）、辉瑞（Pfizer）、礼来（Eli Lilly）、Piramal Life Sciences、Nordea、Avid Radiopharmaceuticals、罗氏（Roche）、Biohaven和CytoDyn等机构存在合作关系。
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