认知障碍是双相情感障碍的固有组成部分。本期《杂志》中，伯迪克等人综述了双相情感障碍认知功能障碍的研究，并探讨了治疗该障碍神经认知功能的临床试验设计所面临的挑战。作者正确地将疾病表现与病程的异质性、共病精神疾病以及多药治疗列为三大主要挑战，并提出了应对这些挑战的实用建议。
本文是对该领域文献的有益补充，因为它直面了精神疾病患者认知功能障碍研究被忽视的问题。造成这一现象的一个重要原因是缺乏针对该症状领域的有效疗法（包括精神分裂症治疗中新型药物疗法对认知功能障碍的显著失败），导致制药公司和非制药来源的研究资金匮乏。DSM诊断患者的异质性，以及随机化前未能控制影响认知功能障碍的变量，可能是这些阴性试验的促成因素之一。近期，美国国家精神卫生研究所通过研究领域标准（RDoC）倡议，已将认知功能作为诊断维度方法中的关键构建要素。尽管社会人口学、临床、环境、神经认知和药理学等多种变量影响精神疾病患者的功能结局，但大多数临床医生并未意识到认知功能障碍可能是预测多种精神疾病患者预后的最重要领域，包括双相情感障碍、痴呆、精神分裂症、重度抑郁症（MDD）、自闭症、注意缺陷多动障碍（ADHD）等。尽管痴呆领域对认知功能障碍较为熟悉，但精神分裂症、心境障碍（尤其是重度抑郁症）、ADHD和自闭症领域却姗姗来迟。鉴于年轻人最受这些疾病及其伴随认知缺陷的影响，采取策略预防其发生、改变病程或通过聚焦分子水平新靶点进行治疗，对改善结局至关重要。
双相情感障碍提供了一个例证，说明了应对认知缺陷的部分挑战。尽管作者指出，认知障碍在双相I型障碍中比II型更常见，在精神病性患者中比非精神病性患者更普遍，但更关键的问题是：无论患者是否患有双相I型或II型障碍、是否存在精神病性症状或共病焦虑障碍，具有相似认知功能障碍的双相情感障碍患者在治疗结局和对治疗（包括药物和非药物疗法）的反应上是否存在差异。
此外，由于双相患者认知功能障碍的来源可能是原发性的（即神经发育异常、围产期并发症、稳态负荷）或继发性的（即抑郁症状、药物副作用或共病疾病），干预措施在这些亚群中可能效果各异。同样，双相患者在临床病程中表现出情感极性，这与其他精神疾病患者完全不同。我们可能预期双相患者在特定认知领域的认知衰退或障碍会呈现不同表现形式。因此，此类问题也应在临床试验设计中予以解决并纳入考量。另一要点是：由于研究目标和受试者临床状态在某些方面存在差异，是否应在双相患者的急性期和维持期临床试验中使用相似的认知评估工具？例如，急性期双相患者可能存在更多混杂临床因素，且用药方案可能与维持治疗阶段的患者不同。
双相障碍中认知障碍的时间进程尚未得到充分研究。某些功能似乎与临床改善相关，包括执行功能和言语流畅性测量。其他缺陷则表现出更强的持续性，尽管尚不清楚认知改善是否仅仅是滞后于情感不稳定。因此，在设计双相患者的临床试验时，解决此类问题也至关重要。
尽管作者将包括物质滥用和ADHD在内的精神共病列为研究设计的挑战，但我们不应忽视其他在双相患者中普遍存在的躯体疾病（例如肥胖）。例如，它们可能对双相患者的认知功能产生不利影响，从而干扰认知的适当评估，可能导致临床试验结果出现噪声。
药物可能有助于缓解情绪症状并预防症状复发，但对改善心理社会功能和认知缺陷作用有限。巴塞罗那大学维埃塔博士团队的一些开创性工作表明，功能修复涉及21次每周会话（每次90分钟，针对认知和心理社会问题），即使在最佳药物治疗下，也能改善双相情感障碍患者的功能结局。认知领域的效应量最大，尤其是言语记忆。然而，如前所述，基于基线认知功能障碍及其相关变量选择对功能修复反应更好的人群，可能提高这些研究的应答率。在双相障碍中，针对性治疗可能比精神病学惯用的"散弹枪式"方法更具成本效益。
另一种常见但破坏性极大的疾病是重度抑郁症，现有药物治疗的局限性可能源于其对认知缺陷的微弱效果。在STARD试验中，即使经过4个治疗层级，约30%的患者仍未达到症状缓解，更不用说功能缓解。在现实世界中，极少数患者能接受STARD参与者所经历的治疗层级，这意味着结局可能更差。
尽管重度抑郁症是一种更为常见且社会成本更高的疾病，但针对其认知功能障碍的治疗研究却远远落后于精神分裂症和双相情感障碍。尽管"热认知"（负性情绪偏见）对所有抗抑郁治疗均有反应，但"冷认知"（注意力、执行功能障碍、处理速度、记忆等）却无此反应。在《杂志》最近一期中，基夫等人综述了相关文献（共43项研究符合标准），探讨了单药治疗或辅助治疗对重度抑郁症"冷认知"的影响，发现单药治疗效果甚微（仅言语记忆改善，效应量为0.1），而辅助治疗效果适中（效应量为0.1-0.4）。最近，伏硫西汀作为一种作用于多种血清素受体的新型抗抑郁药，在治疗重度抑郁症认知障碍方面显示出令人鼓舞的数据。伏硫西汀在3项双盲安慰剂对照试验中证明有效，其中包括两项显示其在改善更广泛认知障碍（包括"冷认知"）方面优于度洛西汀的研究。这一发现可能支持对以认知功能障碍为主的患者使用伏硫西汀进行针对性药物治疗。
认知障碍是精神分裂症的核心特征。它始于病前阶段（最早可追溯至小学一年级），并持续贯穿疾病全程。精神分裂症患者在综合认知评分上比健康对照组低1.5-2.5个标准差。近期研究表明，包括第二代抗精神病药在内的抗精神病药物在治疗该症状领域方面效果甚微。第二代抗精神病药的优越疗效可能归因于练习效应、研究设计或不适当的剂量比较。工作记忆和社会认知可能在疾病早期得以保留。针对精神分裂症认知缺陷的辅助治疗试验结果令人失望。针对新型药物（如encenicline，一种α7烟碱型乙酰胆碱受体部分激动剂）的晚期试验仍在进行中，有望满足这一未竟需求。
开发专为双相患者设计的认知功能自评量表，也可能增强对双相患者认知缺陷的理解和管理。传统认知评估工具耗时、耗资且费力，导致双相患者认知功能变化的常规监测被忽视。通过广泛采用针对双相患者的简短自评量表，我们可能更轻松地追踪双相患者认知功能的自然病程，从而设计出更有针对性的认知评估工具包。这也可能帮助临床医生和患者在临床实践中发现与认知变化相关的临床预测因子。
认知缺陷是大多数常见精神疾病的固有组成部分，并预示不良预后。为实现双相情感障碍患者不仅症状缓解而且功能康复的目标，治疗该症状领域存在巨大未满足需求。解决方法学问题和临床试验设计是实现这一目标的重要第一步。
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