执行摘要
- 在现任领导层的领导下，美国食品药品监督管理局（FDA）已启动全面改革，旨在优化新型药物和生物制剂的开发和审批流程。
- 这些改革包括更新转化和临床研究实践、与治疗赞助商建立新的沟通渠道、采用旨在提高机构效率的工具和方法，以及将FDA的运作和监管激励措施与更广泛的联邦健康计划保持一致。
- 尽管FDA的一些近期举措为制药赞助商和患者面临的长期挑战提供了有希望的解决方案——可能推动未来生物制药创新——但这些举措的近期和长期成功很可能取决于其正确实施以及可能相互冲突的政府优先事项的影响。
引言
美国食品药品监督管理局（FDA）最近启动了旨在优化新型药物和生物制剂开发和审批流程的全面改革。这些努力表明当前机构领导层致力于解决可能阻碍生物制药创新和患者获取有希望的新治疗方法的实际和感知的监管效率低下问题。这一战略的核心是一系列最近的指导文件和政策，旨在更新转化和临床研究实践，改善审评员与药物和生物制剂赞助商之间的沟通，增强机构的工作效率，并将FDA的运作和监管激励措施与机构传统职权范围之外的更广泛的联邦优先事项保持一致，例如降低处方药和生物制剂价格以及将制造设施回流美国。这些影响FDA决策速度和基础的行动，很可能会对严格监管且前景广阔的药物和生物制剂市场产生重大影响。
更新FDA审评流程的努力是对药物和生物制剂赞助商面临挑战的认识。尽管FDA继续以稳定的速度批准新型治疗药物，但行业数据显示，在当前开发管道中取得市场成功需要大量资源。一些估计表明，将单一产品推向市场平均可能需要22亿美元的投资，分布在十多年的过程中。这些数字反映了昂贵的药理学调查，以及在监管过程各个阶段的高失败率，导致大型公司从较小的竞争对手那里收购有前景的治疗候选药物。随着时间的推移，这种整合可能会削弱行业的集体研发（R&D）组合，因为越来越多的公司专注于更狭窄的热门治疗领域——如抗肥胖药物——而不是追求新的分子发现。
确保新型药物和生物制剂开发相关的成本、时间和风险是可持续的，是FDA一项关键但经常被忽视的职责。监管环境的可预测性是赞助商决定是否追求下一个治疗产品的关键考虑因素。过去，有利的监管条件促成了研发支出的显著增长，导致生物制药行业在上一财年集体支出超过1000亿美元。尽管FDA的一些近期行动为药物和生物制剂赞助商及患者面临的诸多独特挑战提供了有希望的解决方案，但这些行动的近期和长期成功很可能取决于其正确实施以及可能相互冲突的政府优先事项的影响。
新型药物和生物制剂批准趋势
自2015年初以来，FDA的药物评价与研究中心（CDER）和生物制品评价与研究中心（CBER）已共同批准了600多种新型药物和生物制剂产品上市（见图1）。这些产品包含独特的活性成分——即药物或生物制剂中诱导其治疗效果的成分——此前FDA未将其批准为任何治疗方法。它们通常解决罕见疾病患者的未满足医疗需求，包括某些遗传性疾病、癌症和自身免疫性疾病。其他新型疗法可能源于应对新兴公共卫生威胁的需求，例如在新冠疫情期间开发的mRNA疫苗。
FDA的市场批准之前需要多年昂贵的研发和监管合规工作。其中大部分时间用于进行多项临床试验，最终由赞助商向FDA提交新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）进行最终市场审评。鉴于该机构对产品安全性和有效性的严格标准，FDA批准的药物和生物制剂相对罕见。过去十年间，该机构平均每年批准不到56种新型药物和生物制剂。
图1：CDER和CBER批准与拒绝的新型NDA/BLA数量
来源：FDA，《粉红纸》
在同一时期内，FDA针对新型NDA和BLA提交发出了157份完整的回应函（CRL）。这些发给未获批疗法赞助商的函件指出了必须解决的缺陷，产品才能再次被考虑。根据这些调整的复杂程度以及FDA进行二次审评所需时间，批准可能需要几个月甚至几年才能实现。
上述NDA/BLA批准率的下降不应被误解为系统性失败的证据。相反，这些数据突显了在不断演变的科学和监管标准下，年度批准数量的适度波动。这不一定表明现有审评流程存在缺陷，而是FDA职责的一个特点——只批准最明显有益的治疗方法。然而，考虑到许多患者的迫切需求，FDA继续评估使某些解决市场不足的药物和生物制剂更快开发和批准周期的新方法。
过去改变新型药物和生物制剂开发和批准的努力
在1992年《处方药用户付费法案》（PDUFA）实施之前，几乎所有NDA和BLA都经过标准审评流程，市场决策通常在申请提交后21至29个月内做出。为解决这一缓慢的监管时间表，PDUFA授权FDA向药物和生物制剂赞助商收取用户费，以支持机构资源的扩展，从而加速决策过程。因此，如今的标准审评通常在申请提交后仅10个月内完成。此外，PDUFA还授权创建了几个加速审评通道，旨在通过提供更短的监管时间表和有时额外的福利，激励某些疗法的开发。在大多数情况下，加速审评通道的资格取决于该疗法针对严重、危及生命的疾病以及解决未满足医疗需求的潜力。符合这些标准的药物和生物制剂可能获得一种或多种加速审评计划的考虑——包括快速通道、突破性疗法、加速批准和优先审评。
检查过去十年中（仅包括CDER）新型药物和生物制剂的加速审评通道批准情况表明，大多数产品获得了多个通道的认定。优先审评仍然是使用最频繁的计划，每年占所有加速批准的一半以上（见图2）。优先审评缩短了FDA的市场决策时间表，但不提供其他通道的额外福利。例如，获得加速批准的疗法可能通过跳过临床试验而降低研发成本，转而依靠替代终点支持早期市场准入。同样，通过突破性疗法通道批准的产品通常受益于更短的开发周期，在临床开发的关键阶段使用中间或替代终点。最后，快速通道计划使赞助商能够更频繁地与FDA沟通，并允许滚动提交和审评NDA或BLA数据。
图2：CDER按通道认定的加速审评批准
来源：FDA
近年来，通过加速审评通道批准的新型药物和生物制剂远超过通过标准审评批准的（见图3）。这一趋势表明了PDUFA及其监管激励措施对促进特定高优先级治疗领域治疗创新的影响。鉴于加速审评通道通常移除标准审评所需的科学模式，最终减少开发时间，企业可能会继续在针对明确定义的高优先疾病药物的研发或收购上大量投资。
图3：CDER按标准和加速审评通道批准的新型药物和生物制剂
来源：FDA
尽管加速审评计划在扩大脆弱患者治疗选择方面取得了成功，但对伦理和科学完整性的担忧仍然存在。一些通过这些通道批准的疗法后来被发现不安全或无效。虽然此类情况可能不可避免，但最近的研究显示，现有的监管缓冲措施常常被忽视。根据这些资料，加速批准和突破性疗法通道通常不强制执行获批疗法的上市后监测措施或确证性试验，而这一过程本应是强制性的。FDA现任领导层同样质疑这些项目的使用，这可能是近期旨在修改药物和生物制剂开发和审批流程政策的动因。
新型药物和生物制剂开发流程的最新更新
今年早些时候，FDA局长Martin Makary和CBER主任Vinay Prasad发表了一篇文章，详细介绍了该机构的新优先事项。这一宣言中的关键提案包括改革临床前测试要求、扩大和修订审评通道，以及促进产品赞助商与机构之间更具协作性的安排。其中许多目标扩展了FDA从前几届政府继承的战略议程。自该文章发表以来，FDA已发布了一系列指导文件并编纂了其他更改，更新了药物和生物制剂批准流程。
新分子发现
新型药物和生物制剂开发始于识别与特定疾病相关的"靶标"剂，通常是蛋白质或基因。确定靶标后，研究人员筛选数千种化学或生物化合物，以找到对该靶标具有潜在治疗效果的化合物。通过初步筛选的分子随后重新测试，以产生和识别更具药代动力学效果的分子。赞助商可根据初步结果将一种或多种"先导"分子推进到临床前测试。总计，发现阶段可能需要四年以上，并占最终研发成本的约30%。
虽然发现阶段发生在FDA直接监督之前，但该机构在后续开发阶段应用的指导极大地影响了初步研究的方向。利用这种影响，FDA发布了特别促进新型非阿片类镇痛药发现的草案指导，明确了更可预测的开发路径和监管激励措施。这些建议——特别是关于临床试验设计的建议——旨在减少不确定性，帮助赞助商在早期开发阶段更好地评估市场批准的可能性。
更广泛地说，赞助商倾向于将新分子发现工作与FDA提供明确建议和缩短批准路径机会的治疗领域保持一致。这可能在最近针对罕见疾病的试验性新药——如单克隆抗体和细胞与基因疗法——的兴起中显而易见，这些领域现在受益于更明确的监管激励措施。虽然FDA指导不能决定赞助商如何进行研发，但感知到的好处可以影响上游新分子发现。
临床前研究
在分子被选择后但在治疗药物开始人体临床试验之前，必须首先在其他生物体中进行临床前研究，以评估其安全性、毒性和药代动力学特性。这些评估通常基于从动物测试或使用人类细胞或组织的体外模型收集的证据。这一开发阶段的成本和持续时间差异很大，并且通常与相对高的分子淘汰率相关。显示潜在临床益处的分子——包括支持安全起始剂量的初步生物标志物——随后可能被考虑用于临床试验。
现代化临床前研究已成为FDA现任领导层的一个关键关注领域，反映了该机构加强转化研究可靠性同时减少动物测试需求的意图。今年4月，FDA发布了更新的指导，解决关于动物研究预测价值和某些测试协议冗余的长期关注。该机构的新建议支持使用许多新方法学（NAMs）作为传统体内研究的替代方案。具体而言，该指导鼓励赞助商利用计算机建模和人工智能（AI）或实验室培养的人体类器官来预测药物或生物制剂在人体中的行为。
通过NAMs，FDA旨在现代化科学标准，简化临床前证据生成，并在早期开发过程中降低研发成本。虽然NAMs有几个显著限制——特别是其生理复制范围——赞助商继续投资于它们的采用。为促进进一步实施，FDA还提议为参与非动物测试临床前研究的赞助商提供加速审评通道和其他监管激励措施。支持者认为，NAMs可以实现更道德、可靠和具有成本效益的研发实践，从而带来更大的下游创新。
研究性新药申请
在进行临床研究之前，药物和生物制剂赞助商必须向FDA提交研究性新药（IND）申请。此提交包括来自临床前研究的数据——提供药理学和毒理学证据——以及有关临床试验方案和制造控制的详细信息。在此阶段，赞助商还可以请求特殊认定，通常包括加速审评通道或其他福利。
IND申请阶段标志着FDA在药物和生物制剂开发中的首次直接参与，代表着从新分子发现到人体使用的重大转变。鉴于候选药物在后续临床试验中的高淘汰率，FDA已努力加强IND赞助商与机构标准的一致性。假设这些机构标准反映了预测药物或生物制剂临床益处的最可靠方法，更强的一致性可以通过预先消除不安全或无效候选药物来提高审评效率。
FDA专注于IND重新调整工作的领域之一是细胞与基因疗法（CGTs）。具体而言，FDA关于再生医学先进治疗（RMAT）认定的最新草案指导提供了关于可用于提供"初步临床证据"的方法的更新建议，包括支持适应性临床试验设计、新型终点和各种富集策略。此外，该指导建议CGT赞助商在开发早期阶段与CBER审评人员进行频繁沟通，鼓励围绕FDA期望的更大透明度。最后，更新的政策阐明了该机构推荐使用真实世界证据支持加速批准的方法，当传统临床试验和科学审评不可行时。尽管这些规定共同表明高优先疗法的开发更加简化，但FDA现任领导层在批准CGTs方面表现出克制。
除CGTs和IND申请的技术考虑外，FDA还采取措施扩大与不太常规的机构优先事项一致的加速审评通道。今年6月，该机构宣布了局长国家优先审评券（CNPV）试点计划，授予FDA局长指定缩短审评周期疗法的能力。赞助商可为任何产品兑换券，将标准NDA或BLA审评时间从10-12个月缩短至1-2个月。作为附加条款，拥有CNPV的赞助商可能获得增强的沟通福利，包括在临床试验过程中进行中期审评和早期反馈。迄今为止，FDA局长已向15名受让人授予券，其中许多人因承诺将制造设施回流美国或承诺显著降低一种或多种产品的价格而被选中。尽管如果其疗法解决公共卫生危机或未满足的医疗需求，CNPV的受让人也可能被选中，但FDA领导层表明更倾向于愿意与其他战略优先事项保持一致的赞助商。
临床试验
一旦IND申请获得FDA批准，赞助商可启动人体临床试验。与临床前研究一样，这些试验评估药物或生物制剂的安全性和有效性，但在受试者、方案和规模方面存在显著差异。临床试验通常分三个阶段进行，从测试小群体以确定安全剂量开始，然后逐渐扩大以评估治疗在更大人群中的长期治疗效果。每个阶段都受到FDA的严密监控，旨在仅保留最有希望的候选药物进行最终市场考虑。根据监管认定，临床试验过程可能长达8-9年，并占研发成本的约三分之二。
鉴于进行临床研究相关的高伦理和财务风险，FDA在整个试验过程中保持重大监督。该机构执行优良临床实践（GCP）法规，确保试验参与者保护和临床数据收集的完整性。随着药物和生物制剂背后的科学不断发展，FDA和其他监管机构必须经常修改临床试验标准，以促进创新，同时保持对患者安全的首要考虑。
今年9月，FDA发布了与国际协调理事会原则一致的E6(R3)优良临床实践（GCP）最终指导，强调临床试验对早期质量考虑、基于风险的监督和试验设计更大灵活性的关注。为将这些原则付诸实践，该指导还鼓励赞助商实施新的数字工具，包括AI驱动的数据监测和用于远程患者观察的可穿戴设备。GCP的这些更新反映在其他机构指导中，包括针对胃食管反流病和疟疾新型疗法的指导。E6(R3)中的规定旨在通过现代化GCP机制并促进所有临床实践的全球统一标准来简化药物和生物制剂开发。
11月，FDA局长Martin Makary和CBER主任Vinay Prasad撰写了一篇关于机构新的"合理机制"通道的文章，概述了评估定制药物和生物制剂的独特原则。具体而言，该通道允许符合条件的赞助商在传统随机对照试验不可行时，提交针对个体患者的治疗平台的汇总临床数据。根据作者的说法，FDA将考虑"连续几名患者的成功"和"临床改善"作为标准或加速批准的基础。值得注意的是，赞助商将需要通过临床前测试和历史数据建立机制原理。通常，FDA计划将合理机制通道认定扩展到针对高度致残、通常致命疾病的基因编辑生物制剂；然而，未来该通道可能向小分子药物赞助商开放。
新药申请和生物制品许可协议
如前所述，在初始市场销售前的最后监管障碍涉及赞助商向CDER或CBER提交新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）。两个中心都必须在收到后60天内做出归档决定。成功的申请格式正确，作为共同技术文件，并提供所有必要的信息以告知市场决策。CDER和CBER如果发现申请存在明显缺陷而无法进行全面审评，也可能拒绝归档申请。支付用户费的赞助商通常在提交后10个月内收到市场决策；尽管一些赞助商可能通过加速审评通道经历更短的审评时间表。
为提高透明度，FDA发布了CDER和CBER目前使用的NDA和BLA归档检查清单。尽管概述此检查清单的《政策与程序手册》（MAPP）此前已向赞助商提供，但最近公开的广泛附录此前未包括在内。通过发布这些附加信息，FDA更清晰地展示了两个中心如何进行审评。MAPP及其资源还确定了常见的归档问题以及解决可轻松纠正的申请缺陷的方法，防止更琐碎的问题中断和延迟审评过程。
MAPP更新前几个月，FDA开始主动在开源数据库上发布几乎所有完整的回应函（CRLs）——包括过去的行动。这些文件展示了CDER和CBER的审评员如何决定拒绝接受NDA或BLA。尽管部分内容仍被编辑，但该数据库为赞助商提供了有关每个市场申请被拒绝原因的实质性见解。根据FDA领导层的说法，旨在提高机构透明度的这些政策可能有助于减少可预防的错误并降低审评负担。
除最近提高透明度的行动外，FDA还通过推出其生成式AI工具"Elsa"来提高审评效率并减少申请积压。该AI——旨在扩展运营带宽——协助CDER和CBER工作人员审阅临床试验方案、筛选技术文件以及在市场批准后识别不良事件。FDA的其他数字采用包括关于用于评估药物或生物制剂制造设施的替代工具的新指导。该指导使CDER和CBER能够进行远程或同行评审的制造设施检查，代替传统的现场调查。这些政策旨在现代化FDA审评程序并大大加速监管决策。
上市后监测和确证性试验
获准用于公众使用的药物和生物制剂仍处于持续监管监督之下。FDA建立了关于产品安全性、有效性和功效的上市后监测最佳实践。这些定期评估与赞助商协调进行，旨在识别在临床试验中可能未观察到的潜在不良事件。基于中间或替代终点获得市场批准的药品和生物制剂必须首先进行及时的确证性研究。通常，这要求赞助商至少进行一项随机对照试验。如果出现安全问题，监管机构可能会启动进一步调查，要求更改标签，甚至下令召回产品。
在FDA现任领导层下，现代化上市后监测的努力集中在罕见疾病上。值得注意的是，针对这些适应症的药品和生物制剂本质上更难评估，因为许多疾病的低患病率——有时仅影响数百名患者——通常使传统临床试验不切实际，甚至不可能。
为解决伦理和科学方面的关注，FDA提出了新的罕见病证据原则（RDEP），旨在提高安全性和质量保证。这些原则更新了超罕见遗传疾病的审评要求。建议赞助商进行一项设计良好的临床研究，同时提供来自相关动物模型或真实世界证据的确认性证据。这些新的保证旨在减少上市后监测期间对额外确证性临床试验的需求。虽然RDEP并未明确修改监测措施，但它——以及适应审评通道的其他计划——反映了FDA减少上市后监督监管负担的方法。
潜在问题
FDA最近的行动表明了优化新型药物和生物制剂开发和批准流程的明确承诺。虽然其中许多政策和策略建立在前几届政府引入的基础上，但其他政策是新方法，旨在解决现有和新兴的国家健康优先事项。CNPV计划体现了这种演变，利用现有框架使FDA官员在推进与新联邦计划一致的药物和生物制剂方面拥有更大自由裁量权。通过加速这些目标，FDA旨在在药物和生物制剂创新中拥有更大影响力。
重要的是要认识到，上述任何政策都不是孤立运作的。虽然FDA可能将它们描述为针对药物和生物制剂开发管道中特定问题的一体化解决方案，但每项政策都与现有框架和外部市场力量相互作用。这些因素的交叉对药物和生物制剂赞助商提出了许多挑战，需要时间和资源来重新调整监管合规。鉴于新指导的惊人速度和变化的规模，赞助商在考虑开发新型治疗所需的大量投资时，将不得不权衡机会成本。行业领袖和投资者最近警告称，FDA的波动——尤其是其领导结构——将产生负面影响，暗示这种不确定性"将减少对生物医学创新的整体投资"。
行业不确定性的一个主要来源是FDA的运营能力。今年早些时候，该机构在政府范围内的减少联邦劳动力努力后经历了广泛的人事变动。虽然FDA领导层声称保留了参与药物和生物制剂审评的员工，但季度招聘报告显示，自减员以来，CDER和CBER都观察到显著的净人员流失。几位行业专家对人员短缺表示担忧，暗示新型药物和生物制剂开发可能受到不利影响。这些担忧至少部分已成现实，因为第三季度错过PDUFA截止日期的比例增加到11%——高于平均4%。
FDA的新AI平台Elsa——旨在简化监管审评工作流程——同样面临审查。虽然该工具承诺安全地加速药物和生物制剂申请的科学审评，但目前或以前在FDA工作的一些消息来源表示怀疑，称其无法提供准确信息。甚至有人建议Elsa可能会歪曲或捏造科学研究。尽管FDA领导层此后否认Elsa在正确使用时会"产生幻觉"，但一些工作人员指出，该机构经常夸大其能力。无论Elsa的功能如何，这些相互矛盾的报告表明FDA内部存在明显分歧，这可能会给生物制药行业带来进一步的不确定性。
除了FDA的指导外，参与药物和生物制剂开发的赞助商通常还依赖联邦政府其他领域的保证和激励措施。值得注意的是，新分子发现和早期开发活动的很大一部分至少部分由美国国立卫生研究院（NIH）支持，该机构每年发放数十亿美元的研究资助。然而，这一资金流可能减少多达40%，可能导致许多独立和小型公司研究人员完全退出治疗开发。一项研究发现，早期类似规模的削减可能影响了过去二十年中超过一半的药物批准。当然，此类事件可能会严重破坏为患者扩大治疗选择的承诺。
上述例子仅对可能阻碍FDA近期政策预期影响的潜在挑战进行了简要分析。在新型药物或生物制剂已在市场上推出后，还应考虑其他不确定性的潜在来源。例如，通过CNPV批准产品的赞助商可能会遇到处方实体的反对，这些实体不信任FDA的批准依据。虽然这些关注不应使所有机构重组新型药物和生物制剂开发和批准流程的努力失效，但应将其视为谨慎的来源。如前所述，参与开发创新疗法的赞助商依赖监管确定性和功能性来计算研发风险。没有这些保证，更少的产品能够通过开发管道，最终阻止数百万患者获得关键治疗选择。
结论
在现任领导层的领导下，FDA已启动了一系列指导文件和政策，旨在优化新型药物和生物制剂的开发和批准流程。这些努力是对赞助商和患者面临的几个挑战的认识，包括可能阻碍生物制药创新和患者获取可行治疗的不必要或过时的监管障碍。从临床前测试中引入新方法学，到基于合理机制进行初始市场批准，FDA已表明新型药物和生物制剂市场的显著转变。虽然其中一些近期策略为已识别的挑战提供了有希望的解决方案，但其近期和长期成功很可能取决于正确实施以及可能相互冲突的政府优先事项的影响。
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