随着市场持续扩大推动技术进步，药物制造领域始终有大量工作有待完成。
生物/制药制造行业是一个不断发展和演变的领域，新兴模式和行业变化推动了技术创新。从监管机构的批准率可以清楚地看到该领域的进展，例如美国食品药品监督管理局(FDA)药品评价与研究中心在2023年批准了55种创新药物，用于治疗各种疾病。肿瘤学和免疫学等治疗领域预计将持续主导全球支出直至2027年，这部分归功于产品创新、患者治疗效果的改善以及疾病发病率的上升。随着这一市场增长，细胞和基因疗法、信使RNA(mRNA)疫苗以及其他新进展已经推动了制药行业各个方面的创新，包括小分子和大分子药物的制造。
关于当前技术发展，ReciBioPharm战略合作伙伴关系总监丹尼尔·斯珀金(Daniel Spurgin)指出行业对速度的需求，特别是通过人工智能(AI)实现。"我们看到AI在监控、控制和预测流程方面的应用正在上升。然而，AI技术的好坏取决于其训练数据的质量。严格控制的真实数据对于实现数字技术的潜力至关重要，"斯珀金表示。"自主决策允许流程无需质量关卡和人工干预即可进入下一单元操作。在某些情况下，基于监管立场可能需要传统的放行委员会，但能够自主推进流程将极大提高药物制造的速度和质量，这就是FDA为何资助麻省理工学院(MIT)和ReciBioPharm开发RNA模态的此类能力。"
Ascend Advanced Therapies的工艺开发DSP和分析开发团队负责人梅兰妮·兰格豪泽(Melanie Langhauser)对行业重点也有类似看法。"制造技术最大的发展集中在提高生产流程的生产力和效率，同时提升质量并降低成本，特别是在先进疗法领域，稳健、经济高效、可扩展的流程对未来的成功至关重要，"她说。"降低制造成本是我们领域的一个重要目标，但对我们的客户来说更为重要的是缩短上市时间。"
未满足的需求和市场方向
根据Quantoom Biosciences首席技术官奥拉迪梅吉·法肖拉(Oladimeji Fashola)的说法，生物/制药市场正朝着更大程度地整合数据分析、机器学习和人工智能(AI)的方向发展。这一转变源于对流程优化、可预测性以及实时决策的需求。"制造商也在关注个性化护理疫苗/疗法，"他补充道。
Andelyn Biosciences首席运营官西里尔·凯勒哈尔斯(Cyrill Kellerhals)也看到了这一关注点，他指出个性化药物需要为越来越小的患者群体进行小批量生产。他指出了"基于个体差异定制疗效和限制副作用"的新兴需求。
但在腺相关病毒(AAV)制造领域，兰格豪泽揭示了当前流程的不足。制造商和设备供应商一直在努力开发解决方案，包括新的工程化AAV血清型、设计用于生产AAV载体的细胞系、更高效的传输系统和离线检测，以及专为病毒载体设计的纯化技术。兰格豪泽表示："基因和细胞疗法领域的中间体积较小，这明确要求设备制造商开发符合药品生产质量管理规范(GMP)的设备或解决方案。制造商正在逐步认识到这一点，并为基因和细胞疗法领域开发解决方案。"
"我们仍然需要的是可扩展的一次性过滤解决方案，"兰格豪泽说。"因为许多过滤器来自抗体领域，第一批一次性过滤器对于先进疗法领域来说太大了。我们需要更小的过滤器和过滤器支架，采用一次性格式。为了对这些过滤器进行稳健性研究而建立缩小模型，我们不得不过度放大过滤器（这些过滤器的最大容量并未达到）。因此，即使我们获得较低的步骤收率，我们也只能让过滤器欠载运行。"
SK pharmteco美国细胞和基因疗法负责人阿维·南迪(Avi Nandi)也指出了不断增长的信息技术需求。"制造商将需要改进的IT基础设施，以实现集成设施、可访问的汇总数据存储库、自动化和IT工程师、对分析工具的投资，并考虑降低整体销售成本的选项（如优化车间设计和流程工作流程，以在商业批准增加时实现更高吞吐量的操作）。"
新型疗法及其影响
关于细胞和基因疗法以及mRNA等新型疗法的影响，法肖拉表示："细胞和基因疗法与mRNA疫苗的出现不仅推动了制造技术的实质性创新，也推动了监管范式的变革，这些范式管理着药物审批和市场准入。进步在科学领域的各个方面都很明显，特别是在细胞和基因疗法领域，CRISPR（规律成簇间隔短回文重复序列）-Cas9介导的干细胞基因编辑等技术正在通过纠正基因突变彻底改变治疗模式。"
"此外，"他指出，"mRNA技术揭示了无数治疗可能性，包括针对历史上难以治疗的疾病如艾滋病和癌症的疫苗，这代表了生物医学干预的重大进步。"
斯珀金强调了无细胞DNA和生物催化剂作为mRNA和细胞与基因疗法关键原材料的影响。"历史上，质粒主要来源于大肠杆菌(Escherichia coli)，这通常需要大量的开发时间，并带有技术限制（从大肠杆菌生产较大的质粒更具挑战性），"他说。"无细胞质粒DNA工艺的出现显著降低了这些障碍。酶的出现及其在制造中的使用也是如此。它们使xRNA等疗法的制造更加高效、清洁和快速。"
南迪指出，先进治疗药物产品(ATMPs)可能更复杂，难以理解和制造，他也指出预测临床结果的复杂性更高。ATMPs往往具有较高的销售成本、紧迫的时间表，以及对产品安全性和有效性的理解不足。"因此，技术多种多样且迅速发展，以响应对这些分子在产品设计、递送载体、原材料、细胞系、可扩展技术、分析工具等方面的改进理解。"
南迪指出了ATMP开发的两个主要结果，第一个是制造成功，第二个是验证制造平台的临床数据。"我们正进入一个时代，"他说，"临床数据，特别是反应的表型决定因素，将指导下一代制造技术的设计。"
连续制造的发展
在连续制造领域，兰格豪泽表示，病毒载体的连续处理仍处于起步阶段。"公司正在探索使用灌流来强化转染前的细胞培养过程。使转染步骤连续化将具有挑战性，但对于利用稳定生产细胞的工艺，在灌流模式下运行是完全可能的。连续色谱技术也有潜力，而大孔膜和基于纤维的介质可以实现工艺强化，即使不能完全连续操作。一些公司已经在使用单程切向流过滤来减少工艺时间并提高产品回收率。"然而，她强调，要使连续工艺开发成功，必须对工艺有"深刻理解"。过程分析技术(PAT)和实时监控对于保持连续工艺的控制至关重要。
斯珀金同意需要PAT和实时监控。"传统的批次制造包含一系列离线质量检测，这些检测控制着制造步骤，"他说。"这些样本和信息的转移既浪费又缓慢，并且当中间体不稳定时可能对产品质量产生负面影响。将分析从实验室转移到制造流程中，使工艺步骤与质量测试保持一致。在线PAT可以提供简化的产品表征、实时工艺监控和进展跟踪。"
据法肖拉称，连续制造的利用率正在上升，特别是在生产用于疫苗和细胞与基因疗法制造的细胞系方面。"这包括使用连续大肠杆菌(E. coli)发酵反应器，这些反应器与下游的收获、裂解、纯化和过滤过程集成。相反，在mRNA疫苗领域，人们正努力提高成本效益、吞吐量和功效。为实现这些目标，连续工艺正从初始的体外转录(IVT)反应到纯化再到封装逐步实施。"
数字化的兴起
近年来，人工智能(AI)已在包括制药行业在内的多个行业激增。兰格豪泽认为该技术将在药物开发和制造中不断增长。"然而，要有效，AI系统必须使用大量稳健且真正具有代表性的数据构建，否则其提供的任何输出都将不准确，并可能导致决策失误，"她强调。"随着更多流程实现自动化，并生成构建相关AI模型所需的可靠数据类型，最终将达到一个转折点，届时AI系统将能够预测从一般性的内容（如最佳工艺步骤组合）到详细内容（如最佳工艺参数），再到日常事务（如理想的预防性维护计划）的一切。"
据斯珀金称，全面采用AI仍面临障碍。"AI目前正被应用于许多早期药物发现活动。选择、筛选和表征潜在候选物的能力相对容易实施，且没有监管负担。但在后期项目中情况则不同，"斯珀金表示。然而，他说，尽管"AI最强大的用途在制造领域"，但监管机构和制造商在实施方面一直持保守态度。
监管考量
兰格豪泽同意，监管机构对新技术实施的看法是一个重要因素。她认为，行业必须展示技术如何以更低的成本提供更高的产量、改进的质量和更快的上市时间。"FDA对将加速工艺开发、提高质量和降低成本的新兴技术非常感兴趣，"她确认。"最佳方法是与该机构合作，如果新技术由供应商提供而非内部开发，则应主动寻求与供应商以及监管机构的合作，确保所开发的技术真正适合用途，并且监管机构不仅了解其益处，还了解将该技术带到经过验证并证明适用于GMP制造的程度所需的全部工作。"
"产品和制造成本需要仔细监控和管理，"凯勒哈尔斯说，"以确保持续卓越和质量，同时优化效率。技术发展往往快于监管环境，在一个风险规避的行业，新技术的采用可能具有挑战性，特别是从渐进式新技术转向革命性新技术时。"
凯勒哈尔斯继续说道："决策必须以数据为驱动——优势是什么，风险是什么，时机是什么，以及在引入和接受新技术之前必须解决的质量和监管问题是什么。"
制造商面临的挑战
凯勒哈尔斯警告称，技术进步仍可能导致挫折。"通常，新的分析技术提供了更好地开发或表征新药物的突破性能力，但在这些技术或仪器成熟到足以在GMP环境中实施之前，可能存在时间滞后，"他表示。"这导致在早期临床生产中实施最新或最佳分析技术面临挑战。"
"生物制药行业本质上是保守的，因此某些技术，特别是可能引起监管机构疑问的技术，采用速度较慢，"兰格豪泽说。"制造商必须权衡与监管不确定性相关的风险与任何新制造技术可能带来的益处。"
"具体来看病毒载体的技术挑战，对于使用瞬时转染的那些公司来说，鉴于该工艺的固有性质，最大的障碍是在大规模生产的同时提高滴度并同时实现完整衣壳的选择性，"兰格豪泽补充道。"已经取得了一些进展……但还有很多工作要做。"
参考文献
- CDER. 2023年创新药物批准。
- Statista. 2027年全球按支出划分的主要治疗领域预测。
作者简介
达莉娅·侯斯尼是《制药技术》杂志助理编辑。
文章详情
《制药技术》
第48卷，第4期
2024年4月
页码：14, 16-17
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