专题特辑“动脉粥样硬化2：从分子机制和病理生理学到新型治疗方法”

Special Issue “Atherosclerosis 2: From Molecular Mechanisms and Pathophysiology to Novel Therapeutic Approaches”

动脉粥样硬化是一种影响中大型动脉的慢性炎症性疾病，仍是全球发病率和死亡率的主要原因。其特征是脂质、炎性细胞和纤维组织在动脉壁积聚，形成动脉粥样硬化斑块。除已知的高血压、血脂异常、糖尿病和超重等因素外，炎症、内皮功能障碍、肠道菌群改变、尿酸、维生素D和miRNA表达等新兴因素可能解释剩余心血管风险。

本特辑整合了近期原创研究和综述文章的关键发现，呈现动脉粥样硬化研究的多维度图景。以下是该特辑主要创新与局限的简要介绍：

血管健康的基石在于内皮细胞，其表型因解剖位置而异。Frolov等人采用多组学方法对比了人冠状动脉内皮细胞（HCAEC）和胸内动脉内皮细胞（HITAEC，冠状动脉搭桥术常用移植物），发现显著的分子异质性：HCAEC表现出细胞外基质构建倾向，而HITAEC则具有更强的促炎活性。有趣的是，尽管存在分子差异，体外实验未发现特异性蛋白标记物能区分两种细胞类型。主要局限包括无法在层流和静态条件下比较蛋白组数据（因流动腔培养内皮细胞提取蛋白量不足）。

内皮功能障碍是动脉粥样硬化的关键早期事件，常由血管紧张素II（Ang II）驱动。Dutka等人通过敲除小鼠模型发现，骨保护素（OPG）是Ang II诱导内皮功能障碍的必需因子。OPG缺失具有保护作用的新发现表明，OPG不仅是生物标志物，更是病理过程的活性介质，其缺乏与Ang II刺激后血管壁促炎细胞因子水平降低相关。但将这些发现转化为人类需谨慎，因OPG在人体生理中的调控更为复杂。

除生化刺激外，血流动力学力量决定动脉粥样硬化斑块发展部位。Cho等人利用部分结扎小鼠模型和计算流体动力学分析壁面剪切应力（WSS），创新性地提出以时间平均WSS标准差作为新指标，关联剪切应力异质性与斑块进展和炎症。该方法比单一平均WSS提供更精细的血流动力学理解，但模型主要聚焦剪切应力，忽视了其他生物因素。

随着疾病进展，循环单核细胞浸润内皮下空间并转化为脂质负荷的泡沫细胞。Henni Mansour等人通过流式细胞术和双光子激发荧光成像，详细表征了不同实验模型中的“泡沫巨噬细胞”。研究发现，氧化低密度脂蛋白（Mox）诱导的泡沫细胞比乙酰化低密度脂蛋白（Mac）诱导的具有更强炎症性和功能障碍，且抗氧化剂和细胞因子治疗可部分逆转这种促炎状态。但体外模型无法完全模拟体内斑块微环境的复杂性。

Kathuria等人鉴定出基底膜蛋白nidogen-2（NID2）是促进小鼠脂肪肝和动脉粥样硬化的有害因子。研究使用ApoE−/−小鼠模型，通过腹腔注射重组AAV过表达NID2，发现NID2过表达通过抑制肝脏AMPK激活（能量代谢关键调节因子）诱发疾病。系统性过表达的模型局限在于难以区分肝细胞与血管细胞对表型的具体贡献。

Iusupova等人开展临床研究分析不同冠状动脉疾病表型患者的microRNA和炎症蛋白，发现miRNA-145可作为缺血伴非阻塞性冠状动脉（INOCA）的独立预测因子，有助于区分该难治患者群体。研究受限于样本量较小及生物标志物面板有限。

其他研究包括：Sohn和Lim系统评价磷酸二酯酶-3抑制剂西洛他唑可降低主要心血管不良事件（尤其是卒中），出血风险低于阿司匹林，但证据主要来自东亚人群；Theofilis等人综述了冠状动脉斑块侵蚀（急性冠脉综合征替代机制）的分子机制（如中性粒细胞参与）、光学相干断层扫描等先进影像诊断及保守治疗策略；Kasher等人提出糖蛋白乙酰化物（GlycA）作为类风湿关节炎炎症与动脉粥样硬化关联的新生物标志物，遗传分析显示其通过共享脂质通路介导因果关系，但全基因组关联研究数据来自欧洲队列可能影响推广性；Getz和Reardon综述了小鼠模型中动脉粥样硬化病变位点特异性，强调除血流动力学外，遗传、适应性免疫和外血管脂肪组织的作用。

结论与未来方向

当前研究呈现出多学科交叉且日益精细化的趋势。多组学、先进影像和大规模遗传数据的整合推动研究从相关性观察转向因果路径确立。知识空白仍存，包括体外系统与动物模型向人体转化的挑战、斑块稳定性分子机制、斑块微环境细胞代谢互作、表观遗传调控（如miRNA）、性别和年龄对疾病进展的影响等。临床亟需脆弱斑块早期检测生物标志物和非侵入性风险分层工具。聚焦这些战略优先事项，将推动科研突破转化为减少全球动脉粥样硬化负担的临床创新。

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