如果你是一位刚被诊断出乳腺癌的女性，治疗过程可能会让人感到……恐惧。化疗会有效吗？还是会陷入一种反复试错的循环：尝试一种药物组合，等待，扫描？如果肿瘤没有反应，再尝试其他方法。与此同时，癌症却不会等待。
但在不久的将来，患者可能会拥有一个良好的开端。在这一未来场景中，医生会在实验室中培养患者肿瘤的微型版本——一个携带与原始癌症相同突变和特征的活体复制品。在治疗开始前，医生会在复制品上测试药物，观察其反应。决策将基于针对个体患者的量身定制证据。
"如果我们能在开始治疗路径之前预测肿瘤将如何反应，这将节省时间、金钱并减少大量焦虑，"医学副教授、乳腺癌杰出教授詹妮弗·罗森布拉特(Jennifer Rosenbluth)博士说。
这是类器官(organoids)众多前景之一——这些微小的三维细胞集群可以从患者自身组织中培养出来。在适当条件下，细胞会自我组织成"微型器官"，捕捉肿瘤生长、肠道愈合和大脑发育的某些复杂性。
詹妮弗·罗森布拉特博士和研究生专家Tam Binh Bui医学硕士在罗森布拉特实验室一起查看笔记本电脑上的数据。
专家Michael Bruck理学士从液氮罐中取出冷冻样本。
照片由Michael Short拍摄
人类类器官特别强大的原因在于它们如何紧密地反映人类生物学，通常能够捕捉在小鼠和其他动物模型中难以复制的特征。在过去的十年中，干细胞技术的进步使类器官更容易培养和维持，研究重点已从如何制造它们转向如何使用它们。
类器官曾经主要被视为研究工具，如今正成为开发药物和定制治疗的有前景平台，无需首先依赖动物测试。同时，它们正在为疾病本身打开一扇窗口——帮助科学家追踪疾病风险如何在出生前发展，在一生中演变，以及如何对环境做出反应。
预测特定肿瘤耐药性的微型模型
荷兰科学家汉斯·克莱弗斯(Hans Clevers)于2009年培育出首批人类类器官，即肠道的微型模型。他为包括罗森布拉特在内的全球研究人员奠定了基础，使他们能够利用类器官研究疾病生物学并测试潜在治疗方法。
十七年后，这一愿景终于逐渐清晰。
"我们能够做五到十年前难以想象的事情。"
阿诺德·克雷格斯坦(Arnold Kriegstein)医学博士、哲学博士
在罗森布拉特的实验室中，研究人员将患者捐赠的肿瘤细胞嵌入模拟体内条件的凝胶中。在精心调配的营养液中，细胞开始生长和组织。经过数天和数周，它们聚集成反映原始肿瘤结构和生物学的微小球体。
当它们准备好测试药物时，每个集群包含数千个细胞——小到肉眼难以看清，尽管最大的在凝胶中呈现为微弱、半透明的集群。
这些类器官使罗森布拉特团队能够测试患者乳腺肿瘤对化疗的反应，特别是在标准治疗失败时。最终目标是利用这些结果指导未来患者的治疗决策。这项工作与UCSF主导的I-SPY临床试验密切相关，该试验同时测试多种癌症疗法。
在实验室中，罗森布拉特团队详细记录了类器官对标准化疗和实验性药物组合的反应，并将其与每个肿瘤来源患者的临床数据联系起来——包括基因突变和对治疗的反应。
"这种联系对于将类器官提升到下一个层次至关重要，这意味着能够使用它们来确定哪些疗法对特定患者最有效，"她说。
这项工作背后是一个不断增长的生物样本库——一个由数百名患者的肿瘤组织和类器官组成的冷冻库。每个样本都代表一位患者的肿瘤，使研究人员能够在数周而非数月内研究癌症多样性并测试多种治疗方法。
观察疾病如何在数年或数十年间发展
类器官还帮助科学家了解那些通过细胞与其环境之间持续互动而在数年或数十年间发展的疾病。
在肠道中，这种互动是持续不断的。肠道内壁每天都会接触食物、微生物和毒素，同时不断防御和修复自身。几十年来，研究人员使用缺乏复杂性的平面二维细胞培养物研究这一过程，加州大学旧金山分校儿科胃肠病学和营养学教授、儿科实验室研究副主任詹姆斯·拜雷尔(James Bayrer)博士说。
如今，拜雷尔从患者活检中培养肠道类器官来研究炎症性肠病(IBD)。他的实验室生物样本库包括来自儿科和年轻成年患者的样本，允许跨生命阶段进行比较。儿科类器官突显遗传易感性，而成人类器官则反映多年的环境影响。
他的模型揭示了一种令人惊讶的修复机制：当慢性炎症破坏肠道干细胞时，一些成熟细胞可以"倒退"到类似干细胞的状态并帮助重建受损组织。这一发现指出了恢复肠道自然愈合能力的新方法。
"我们认为的单向街道，从干细胞到成熟细胞，实际上可以反向进行，"他说。
类器官能揭示精神疾病的根源吗？
人类大脑可能是最难研究的器官。它极其复杂，其大部分发育发生在出生前，而自闭症和精神分裂症等疾病的根基正是在此时奠定的。
阿诺德·克雷格斯坦(Arnold Kriegstein)医学博士、哲学博士几十年来一直致力于理解这些早期阶段，当时脑细胞迅速出现、迁移、形成临时网络，然后在大脑自我组织时消失。
2013年，一项新技术改变了这一切。诱导多能干细胞——在实验室中被重新编程为灵活状态、几乎可以成为任何细胞类型的成人细胞——使神经科学家能够在实验室中培育脑类器官并观察早期人类大脑发育。
"这是我职业生涯中最激动人心的时期之一，"自1990年代以来一直从事神经干细胞研究的克雷格斯坦说，"我们能够做五到十年前难以想象的事情。"
克雷格斯坦将来自健康个体的类器官与来自精神疾病患者的类器官进行比较，以确定大脑发育最初偏离的地点。然后，他可以测试可能防止这些早期干扰以及潜在精神疾病的干预措施。
实现这一目标还有很长的路要走，克雷格斯坦强调脑类器官远没有人类大脑那么复杂。
克雷格斯坦实验室的计算机屏幕上显示着源自干细胞的3D组织培养物，用于研究脑细胞和大脑发育。照片由Susan Merrell拍摄
从类器官到器官
目前，类器官面临两大主要限制：它们缺乏血液供应，而且常常以随机形状生长。一旦克服这些限制，科学家可能能够使用类器官培育替代组织甚至整个器官。
加州大学旧金山分校的研究人员正站在努力克服这些限制的科学前沿。
血管神经外科医生伊桑·温克勒(Ethan Winkler)医学博士、哲学博士在为类器官提供血液供应方面取得了重大进展。通过将形成脑组织的细胞与形成血管的细胞结合，他创造了血管化脑类器官。结果是一个更逼真的系统，细胞获得氧气和营养，并形成更强的连接。
为了解决形状不一致的问题，泽夫·加特纳(Zev Gartner)博士开发了帮助引导类器官生长成更一致形状的新材料，而温德尔·林(Wendell Lim)博士则正在设计以可预测方式交流和组织的细胞——将这一领域从培育类器官转变为设计类器官。
这些微型器官仍在不断进化。它们不会很快取代临床试验或真实器官。但它们已经在改变研究——使实验更接近真实患者的生物学，并暗示实验室培育的移植组织的前景。
目前，它们很小，甚至是微观的。但在这些微小的细胞集群中，研究人员正在构建一种理解并最终治疗人类疾病和损伤的新方法。
照片由Michael Short拍摄
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