肠道菌群传递通过淀粉样蛋白病理诱导野生型小鼠认知损伤
亮点
- 早期共同饲养使阿尔茨海默病暴露的野生型（ADWT）小鼠出现菌群失调。
- ADWT小鼠通过免疫测定和纳米束测量显示大脑淀粉样蛋白β42（Aβ42）增加。
- 共同饲养损害了Morris水迷宫和Barnes迷宫中的空间学习和记忆能力。
- 罗伊氏乳杆菌 + 假长双歧杆菌重塑了ADWT小鼠的菌群并降低了大脑Aβ42水平。
- 研究结果支持一种可传播的、菌群驱动的、非遗传性淀粉样蛋白途径。
摘要
阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的主要原因，主要是散发性，并且受到包括肠道菌群在内的非遗传因素的影响。同居研究表明，AD转基因（Tg）和野生型（WT）小鼠之间存在微生物传播，导致认知障碍；然而，早期同居暴露期间的机制仍然在很大程度上未知。在这里，一个月大的WT小鼠与同龄的AD Tg（5XFAD）小鼠共同饲养3个月。通过16S rRNA测序分析肠道菌群组成，同时分别通过酶联免疫吸附测定（ELISA）和纳米等离子体传感器定量大脑淀粉样蛋白β42（Aβ42）水平。通过Morris水迷宫和Barnes迷宫评估认知功能，并测试了罗伊氏乳杆菌和假长双歧杆菌的益生菌干预的治疗效果。与AD Tg小鼠共同饲养的WT小鼠（定义为ADWT）发展为肠道菌群失调，其微生物群落变化类似于AD Tg小鼠，伴随着大脑Aβ42升高和认知障碍。最后，益生菌治疗重塑了ADWT小鼠的肠道菌群特征，并降低了皮质和海马Aβ42水平。总之，这些发现表明，通过早期同居的微生物群转移会在WT小鼠中诱发肠道菌群失调、淀粉样蛋白病理和认知缺陷，而靶向益生菌干预可减轻这些影响，支持AD发病机制中的菌群驱动的非遗传途径。
引言
阿尔茨海默病（AD）是痴呆的最常见原因，影响全球5700万人，预计到2050年将达到1.39亿，构成重大的社会经济和医疗保健挑战。虽然一小部分AD病例是家族性的，由淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）等基因突变驱动，但超过95%的病例是散发性的，没有明确的遗传病因。新出现的证据表明散发性AD具有多因素基础，涉及慢性全身性炎症、代谢失调和菌群相关机制。这些非遗传因素作为潜在可改变和可传播的因素引起了越来越多的关注，突显了研究AD发病机制中替代途径的迫切需求。
最近的研究表明，肠道菌群（GMB）可能调节AD中的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经炎症。抗生素治疗会改变GMB组成并减少AD小鼠模型中的Aβ负荷，而从未经治疗的AD转基因（Tg）小鼠进行粪便微生物群移植（FMT）则会恢复微生物组成和Aβ积累，将菌群失调与病理联系起来。从机制上讲，微生物群落的变化可以影响全身性炎症、血脑屏障完整性以及短链脂肪酸和色氨酸衍生物等代谢物的产生，这些代谢物调节小胶质细胞和星形胶质细胞活性，最终影响Aβ聚集和清除。
微生物传播的证据进一步支持了AD中的菌群相关途径。已经证明了年轻和年老AD Tg小鼠之间（AD到AD）肠道菌群失调的传播，我们之前的研究和其他研究表明，将AD Tg小鼠与野生型（WT）小鼠共同饲养会将微生物特征和认知表型从AD Tg小鼠转移到WT小鼠。重要的是，这些可传播的微生物变化与β-淀粉样蛋白（Aβ）动力学变化有关，因为肠道菌群失调可以调节Aβ沉积、清除和神经炎症。例如，微生物组成和代谢物（如短链脂肪酸）的变化会影响小胶质细胞活化和屏障完整性，从而影响Aβ聚集和传播。这提出了一个可能性，即在成虫或无菌模型中观察到的，共同饲养期间的微生物传播可能充当AD相关病理的管道，其中菌群失调启动了肠-脑轴，加剧了Aβ积累和认知衰退。然而，尽管存在这些新出现的关联，微生物转移、Aβ病理和同居驱动的认知障碍之间的精确机制联系，特别是在早期发育期间，仍未解决。
我们假设早期和长期共同饲养与AD相关病理和认知障碍一致的肠道菌群失调有关，并且功能驱动的益生菌可以减轻这些影响。为了验证这一点，我们采用了一个共同饲养小鼠模型，其中从1个月大开始，WT小鼠与同龄的5XFAD小鼠在同一笼子中接触，量化了肠道群落结构，测量了大脑Aβ42（ELISA和纳米束免疫传感），并确定了认知功能。最后，我们评估了罗伊氏乳杆菌 + 假长双歧杆菌是否能减轻这些结果。总之，这些数据支持一个工作模型，其中家庭接触导致了小鼠的淀粉样蛋白病理。
部分章节片段
小鼠和细菌
所有动物程序均获得了马萨诸塞州波士顿麻省总医院布莱根分院（MGB）动物常务委员会的批准（协议号 2006N000219）。所有实验均按照适用的国家法规和美国国立卫生研究院（NIH）关于实验动物护理和使用的指南进行。已尽一切努力使动物数量最少化并减少痛苦。手稿根据ARRIVE指南准备。AD转基因（5XFAD）小鼠 [B6SJL-Tg...
ADWT小鼠表现出类似AD小鼠的菌群失调，在属水平上向AD样特征发生组成性变化
为了研究微生物传播是否会导致认知衰退，我们采用了一个早期阶段共同饲养模型（ADWT），其中一个月大的野生型（WT）小鼠与同龄的5XFAD AD Tg小鼠共同饲养三个月，然后进行粪便检测。我们接下来评估了AD、ADWT和WT小鼠的粪便微生物特征变化。属级热图揭示了各组之间不同的群落差异，而堆叠条形图进一步说明了...
讨论
在与5XFAD小鼠进行三个月的共同饲养范式中，ADWT小鼠出现了肠道菌群失调，在属水平上发生组成性变化和明显的Bray-Curtis PCoA分离，伴随着通过纳米束免疫传感和ELISA定量的全脑、皮质和海马中大脑Aβ42含量增加，导致认知障碍。由罗伊氏乳杆菌和假长双歧杆菌组成的益生菌重塑了肠道群落特征并降低了大脑Aβ42含量。
CRediT作者贡献声明
杨晨毅： 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿，可视化，形式分析。戚薇： 调查，形式分析，数据策管。李伟： 调查，形式分析，数据策管。梁峰： 形式分析，数据策管。王海云： 写作 – 审阅与编辑。张怡颖： 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿，监督，项目管理，资金获取，概念化。
利益冲突声明
作者声明，他们对于本文所报告的工作，没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能造成影响。
致谢
我们衷心感谢来自Borten家庭基金会，美国谵妄协会的青年研究员奖、唐氏家族给美国马萨诸塞州麻省总医院用于支持张博士研究项目的慷慨慈善捐赠，以及麻省总医院拨给张怡颖的杂项基金提供的资金支持。我们还感谢John Wolf对手稿提出的深思熟虑的意见和编辑协助。
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