引言
镇静剂和镇痛剂被医生广泛用于治疗入住重症监护病房(ICU)的危重患者的疼痛、压力和不适。在20世纪90年代后期，全球ICU形成了一种深度且长时间镇静和麻痹的文化，特别是在需要机械通气(MV)等生命支持技术的患者中。
然而，镇静也可能产生有害影响。在内科和外科ICU接受机械通气的患者中，较高的镇静水平与多种负面的短期和长期结果相关。镇静剂的使用可能导致呼吸抑制、血流动力学不稳定或代谢性酸中毒，并可能延长机械通气时间和ICU住院时间，增加谵妄发生的风险。
近十年来，人们对ICU中急性脑功能障碍，即谵妄的研究兴趣不断增加。这种增长可归因于谵妄对接受机械通气的危重患者临床结果的影响，包括增加死亡率、延长机械通气和住院时间、提高护理成本以及导致长期认知障碍。各种镇静剂已被确定为机械通气ICU患者发生谵妄的可能预测因素，表明镇静与危重病相关脑功能障碍之间存在联系。然而，在谵妄之外，镇静对危重患者长期脑功能障碍的贡献尚未被讨论或全面评估。因此，本综述旨在探讨镇静给药策略在ICU住院后神经认知功能障碍发展中的作用。
临床结果和镇静策略
目前对ICU中接受机械通气患者的趋势是适度降低镇静深度。这一做法由临床试验推动，这些试验表明危重护理中需要较低水平的镇静，并实施了多种策略，包括每日镇静中断、目标导向镇静，甚至完全不镇静。
每日镇静中断策略
每日镇静中断被定义为短期暂停、停止或中断静脉镇静或(在某些情况下)镇痛药物。首次使用此镇静策略的临床试验得出结论，每日中断镇静药物输注是治疗ICU机械通气患者的一种安全实用策略，可改善临床结果，缩短机械通气时间和ICU住院时间。为测试ICU中较低镇静剂量是否会影响幸存者的长期心理状态，对该研究队列的小样本进行了心理症状监测；在六个月时，两组在焦虑、抑郁和功能方面未观察到显著差异。然而，干预组的事件影响评分较低(p=0.02)，表明每日镇静中断策略有益而非有害，并减少了创伤后应激障碍症状。
自该研究以来，多项试验探索了每日镇静中断对ICU患者临床结果的影响。每日自发觉醒试验似乎减少了昏迷时间、ICU和医院住院时间、镇静时间，增加了脱离机械通气的时间，并提高了1年生存率。尽管其他作者未发现不同临床和心理结果的显著改善，但重症医学会指南已推荐每日镇静中断，以实现机械通气ICU患者的轻度镇静水平。
目标导向镇静策略
Shehabi等人研究了ICU入院前48小时内深度镇静对短期和长期临床结果的影响。在两项不同的研究中，作者表明，在调整疾病严重程度和其他混杂因素后，早期深度镇静是机械通气ICU患者长期死亡率和脱机时间的独立预测因素。虽然早期深度镇静和镇静剂的累积剂量与48小时后谵妄发生时间无关，但轻度镇静患者在48小时时谵妄发生率较低，28天内昏迷和谵妄天数显著更多。
基于这些发现，作者提出了一种称为早期目标导向镇静的镇静算法。该过程在机械通气开始后早期实施，目标是尽可能达到轻度镇静水平，并使用右美托咪定作为主要镇静剂，从而最大限度地减少苯二氮卓类药物的使用。令人惊讶的是，与标准护理相比，这一新流程在机械通气持续时间、ICU/医院住院时间或死亡率方面未显示出显著益处；ICU谵妄的持续时间也未显著改善，尽管早期目标导向镇静组有更多的无谵妄天数，使用了显著更少的苯二氮卓类药物或丙泊酚，并需要显著更少的身体约束。因此，早期目标导向镇静策略需要进一步研究以明确其对ICU住院期间临床结果的影响。即便如此，迄今为止获得的结果引起了人们对ICU中不必要使用苯二氮卓类药物的关注，并强调了避免早期深度镇静对危重患者精神状态和幸福感的积极影响。
无镇静策略
Strom等人旨在确定无镇静方案与每日镇静中断对危重患者机械通气持续时间的影响。采用无镇静方案的患者有更多的无机械通气天数和更短的ICU及医院住院时间。然而，无镇静策略组中激动性谵妄发生更频繁(20%对7%)，该组中氟哌啶醇的使用显著增加。该研究结果表明，无镇静策略可能对某些临床结果(如机械通气持续时间或ICU/医院住院时间)有益，但对ICU谵妄的发生则不然。然而，应记住，实施无镇静策略增加了ICU患者的意识水平，而谵妄在镇静下无法被掩盖。因此，无镇静策略组中较高的谵妄发生率可能反映了对急性ICU脑功能障碍的更好检测和诊断，而非镇静剂不使用与ICU谵妄之间的关系。
为ICU患者选择最佳镇静策略可能取决于具体环境和临床人群。然而，文献中一致的信息是，如果可能，尽量减少接受机械通气的危重患者的镇静可能是有益的。很明显，在ICU住院期间减少甚至避免镇静对危重患者没有不利影响；事实上，让ICU患者保持轻度镇静允许临床医生减少苯二氮卓类药物和镇静剂的使用，从而避免相关不良事件。患者意识和幸福感的改善使临床工作人员能够更密切地检查其精神状态，并对谵妄做出更准确的诊断。我们还应考虑到减少镇静对ICU住院期间不同临床结果以及幸存者生存率和心理状态的潜在益处。
镇静对ICU中急性脑功能障碍(谵妄)的影响
谵妄被理解为一种急性脑功能障碍，影响14-24%的医院入院患者和15-53%的术后患者。在危重症护理环境中，ICU机械通气患者的谵妄患病率高达60%-80%，谵妄持续时间已成为危重患者和ICU幸存者死亡率、通气时间、ICU住院时间以及短期和长期认知障碍的独立预测因素。此外，其存在与ICU成本增加39%相关。因此，谵妄可被视为危重患者认知障碍的首次表现。
ICU患者谵妄的风险因素清单广泛且异质。通常，与ICU中谵妄存在和持续时间相关的风险因素分为两类易感因素(患者特征和慢性疾病)和两类诱发因素(环境和急性疾病状态)。诱发因素通常被认为更可调节。所有研究和综述均表明，危重疾病期间镇静和镇痛的管理会影响ICU患者谵妄的患病率和持续时间。即使在需要临床诱导昏迷以维持生命的机械通气危重患者中，也应考虑避免药物的过度使用。尽管是初步的，目前的数据表明，深度镇静期间通过双频指数(BIS)检测到的突发抑制时间可能是ICU谵妄发生和持续时间的独立预测因素。因此，由于镇静和镇痛治疗被列为诱发因素，在ICU住院期间的药物干预管理应被视为预防危重患者谵妄的一个良好目标。
镇静剂、镇静策略和谵妄
苯二氮卓类药物给药对ICU患者谵妄发展的影响在文献中已有充分记录。咪达唑仑和劳拉西泮是最常用于危重症护理的苯二氮卓类药物，与非苯二氮卓类治疗相比，它们与更长的ICU和医院住院时间以及更长的机械通气时间相关。起效快的药物如丙泊酚、右美托咪定或瑞芬太尼可以快速调整，其使用有助于最小化镇静深度和持续时间，可能减少脱机时间和ICU中的谵妄天数。因此，非苯二氮卓类治疗(如右美托咪定)可能有望减少甚至预防危重患者谵妄的持续时间和发生率。由于其镇静和镇痛作用，与其他药物相互作用少、副作用少且易于滴定，右美托咪定的使用可能是谵妄性镇静剂和氟哌啶醇或其他非典型抗精神病药物的更好替代品。尽管迄今为止需要更多证据，但初步数据表明右美托咪定可能在ICU期间预防和治疗激动性谵妄有效，包括在机械插管和非插管危重患者中。
与单个镇静剂的影响不同，每种镇静策略对ICU谵妄的影响尚未深入探讨。一项研究中，当添加每日镇静中断时，接受程序化镇静的ICU患者谵妄发生率并未降低。在采用每日自发觉醒试验(SAT)后接自发呼吸试验(SBT)或采用常规护理加每日SBT管理的患者中也发现了类似结果。ICU住院前两天减少镇静改善了机械通气患者谵妄的发生率，尽管早期深度镇静或镇静剂的累积剂量不能预测48小时后谵妄发生时间。最后，无镇静策略可能导致更高的激动性谵妄发生率，尽管这些结果也可能反映了镇静ICU患者中谵妄的诊断不足。
ICU住院期间镇静/镇痛药物与长期认知结果
镇静剂使用与ICU幸存者认知结果之间的直接关系尚未得到广泛研究。实际上，只有两项研究考虑了这样一个具体假设：较高剂量的镇静剂和/或镇痛剂可能与出院后认知障碍相关(表1)。
Jackson等人随访了来自"觉醒与呼吸控制试验"的内科ICU患者，时间点为出院后3个月和12个月。在ICU住院期间的临床结果中，每日自发觉醒试验(SAT)/自发呼吸试验(SBT)方案组与常规护理(以患者为目标的镇静和SBT方案)组之间仅发现两个显著差异：SAT/SBT组在入组前比常规护理组有更高的丙泊酚暴露量，而在试验期间减少了苯二氮卓类药物的暴露量。在随访中，两组显示出相似的认知、心理和功能结果。在3个月评估的所有患者中，79%存在认知障碍，在12个月时为71%，但在3个月随访时，SAT/SBT组的认知障碍发生率显著较低。此外，与危重疾病前相比，该组中报告12个月随访时整体功能状态更差的患者较少。鉴于这些结果，作者得出结论，中断或减少ICU中的镇静改善了短期认知结果和长期功能状态感知，且不会增加不良认知、心理或其他结果的风险。
在一项探索内科或外科ICU患者的多中心前瞻性队列研究中，Pandharipande等人假设ICU住院期间谵妄持续时间更长和镇静剂及镇痛剂剂量更高将独立与出院后长达1年的更严重认知障碍相关。在该研究中，通过给予ICU意识模糊评估法(CAM-ICU)评估谵妄。记录了苯二氮卓类药物、阿片类药物、丙泊酚和右美托咪定的每日剂量。如预期，谵妄是3个月和12个月随访后认知整体评分更差和执行功能降低的独立因素。然而，较高苯二氮卓类药物剂量仅在3个月随访时成为执行功能表现更差的独立风险因素。该研究最引人注目的结论之一是，危重疾病一年后，四分之一的患者认知障碍的严重程度与轻度阿尔茨海默病观察到的相似，三分之一的患者认知障碍水平通常与中度创伤性脑损伤相关。作者得出结论，这种认知障碍在大多数患者中是"新发"的，并且谵妄持续时间、更差的长期整体认知和执行功能下降之间存在关联。然而，镇静或镇痛药物与长期认知障碍之间缺乏显著关系导致作者谨慎解读结果，尽管他们并未排除苯二氮卓类药物与3个月随访时执行功能之间的关联；他们建议任何旨在减少谵妄的干预措施(包括适当使用镇静剂)都可能减轻与危重疾病相关的脑功能障碍。目前，一项大型随机试验正在进行中，旨在比较无镇静策略与标准镇静管理对ICU幸存者长期认知功能的影响(ClinicalTrials标识符：NCT01967680)。
从另一个角度，三项研究间接探讨了ICU住院期间接受的镇静与危重幸存者长期认知后遗症之间的关系(表2)。
Jackson等人旨在检查ICU出院后6个月的认知和抑郁状态以及生活质量，对34名内科和冠心病ICU患者进行了全面评估。在调整年龄、教育水平和基线痴呆后，作者发现三分之一的患者在随访时神经心理学测试中存在障碍。这些患者中发现的认知障碍与轻度临床痴呆中观察到的相似。确定临床变量与认知缺陷之间的关系超出了该研究的范围；然而，尽管差异未达到统计学显著性，但在认知受损组中观察到ICU谵妄天数更多，镇静水平更深。
Hopkins等人对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者样本进行了为期两年的随访，以确定认知障碍、情绪症状和生活质量的患病率。在最终分析中包括的74名患者中，70%在医院出院时出现认知后遗症，1年时为45%，2年时为47%。低氧血症和低血压在医院出院时和1年随访时与注意力、记忆和执行功能等各个认知领域轻微相关，但在2年时则不然。然而，在危重疾病发作期间，包括接受镇静剂、麻醉剂或麻痹药物的天数在内的其他临床变量，与危重患者神经认知改变无显著关联。
Girard等人对"觉醒与呼吸控制试验"的一个亚样本进行了研究，以确定谵妄持续时间是否是机械通气内科ICU患者长期认知障碍的预测因素。近80%的参与者在3个月随访时表现出认知障碍，在12个月时为61%。在调整年龄、教育、先前认知功能、疾病严重程度、严重脓毒症、治疗组和ICU中镇静剂总暴露量后，谵妄持续时间是短期和长期认知障碍的唯一独立预测因素；事实上，1至5天的谵妄与3个月时认知表现任务下降5分和12个月时下降7分相关。
最后，在一项关于轻度与深度镇静对危重疾病后心理健康影响的随机试验中，对机械通气ICU患者在医院出院时和随访四周后评估了创伤后应激障碍、焦虑和抑郁。镇静剂量较低的患者机械通气持续时间减少一天，ICU住院时间减少1.5天，且未伴随不良临床事件或不良心理健康影响的增加。尽管认知状态未被视为该研究的主要测量指标，但作者观察到深度镇静组中有6%的患者因认知障碍而在ICU出院时无法评估，而轻度镇静组的所有患者均可评估。两组在年龄、教育水平或疾病严重程度，或血流动力学、呼吸和代谢变量方面均无显著差异。
审视文献，尚不清楚ICU住院期间的镇静是否会影响ICU幸存者的长期认知障碍。然而，不应低估ICU住院期间更深的镇静状态和更高剂量的苯二氮卓类药物对危重病后患者短期随访中认知状况的可能影响。ICU和医院出院后，所有认知领域都可能受到影响，尽管执行功能可能特别容易受到上述镇静因素的影响。更明确的是，减少ICU镇静对ICU幸存者认知的非不良影响。当应用旨在使机械通气患者保持轻度镇静的策略时，文献中未发现对认知和心理状态的有害影响。当ICU住院期间减少苯二氮卓类药物使用时，也可以得出同样的结论。
镇静与急性/短期认知结果之间的关系如何解释？可能的病理生理机制
ICU谵妄的病理生理学仍未明确表征，尽管正在研究几种假设。主要困难在于与ICU住院期间谵妄发展和患病率相关的广泛风险因素。然而，始终记住ICU谵妄的多因素起源，医源性药物被认为是这种急性ICU脑功能障碍的贡献和可调节因素。
中枢胆碱能缺乏假说基于GABAA激动剂和抗胆碱能药物使用与ICU谵妄风险增加相关。据提出，右美托咪定作用于中枢α2受体(与作用于GABA受体的苯二氮卓类药物或丙泊酚不同)是其在谵妄ICU患者中使用相关有益效果的关键。此外，其抗炎作用也可能有助于减少谵妄风险和脑功能障碍持续时间，因为炎症似乎在谵妄的病理生理学中起重要作用。
GABA能药物可能通过多种机制诱发谵妄：通过中断基底前脑和海马中的胆碱能毒蕈碱传递，增加NMDA和Ca2+通道活性的补偿性上调，干扰丘脑通路，导致停药后戒断状态，破坏褪黑激素释放的昼夜节律，和/或干扰生理睡眠模式。
通常给予危重患者的其他药物也可能导致乙酰胆碱、多巴胺和GABA的神经传递失衡，从而影响与行为、认知功能、情绪调节和睡眠相关的大脑皮层和皮层下通路。抗胆碱能药物及其代谢物主要通过阻断突触后毒蕈碱受体(尤其是M1)抑制纹状体胆碱能中间神经元，导致术后患者出现幻觉和注意力缺陷。三环类抗抑郁药、H2受体阻滞剂和阿片类药物也具有中枢抗胆碱能作用，可能麻醉药和麻痹剂也是如此。如果镇静管理与ICU谵妄之间关系的病理生理机制尚不明确，那么镇静剂和镇痛剂如何影响ICU幸存者长期认知的了解就更少了。
最后，我们必须记住接受机械通气的ICU患者的复杂性和异质性。与疾病本身及其管理相关的各种因素都可能影响这些患者的脑功能，从而在短期和长期内影响其认知状态。危重患者和幸存者认知障碍的病因必须被视为多因素的(图1)。低氧血症事件、呼吸困难和空气饥饿，甚至机械通气本身都是需要考虑的重要组成部分。实验研究表明，系统性PaO2波动会导致轻度脑损伤；具体而言，海马等脑结构对低氧血症极为敏感。此外，呼吸困难和空气饥饿通过化学感受器或压力感受器引起传入通路激活，在边缘系统等与心理、情绪和记忆障碍相关的脑区域中表现为磁共振信号增加。这种神经认知损害因机械通气而加剧。
生理和机械机制，通过这些机制受伤的肺和机械通气可能导致脑功能障碍已在其他地方进行了综述。位于肺部的机械感受器(压力感受器/牵张感受器)或化学感受器在机械通气期间可被刺激，通过多种通路到达中枢神经系统。几项实验研究描述了机械通气如何导致脑部改变。大脑可以通过改变血脑屏障通透性、修改脑血流量甚至引起神经元改变和神经炎症来响应此信息，这可能导致记忆功能障碍。我们小组的最新研究强调了患者-呼吸机解耦在机械通气期间的重要作用。不协调可能在机械通气整个期间出现，并受镇静水平影响。不协调的存在与不良结果相关，如机械通气持续时间更长、气管切开发生率更高、ICU住院时间更长和死亡率增加。这种患者-呼吸机解耦与镇静策略的关系及其对ICU急性脑功能障碍/谵妄的影响，以及危重幸存者的神经认知后遗症，是值得进一步研究的问题。
结论
由于可用文献稀缺，试图对危重疾病期间镇静及其在长期认知缺陷中作用的影响得出任何明确结论还为时过早。由于缺乏为此目的设计的研究，我们不能推荐在ICU住院期间使用的特定类型镇静策略，以改善危重患者在医院出院时和更长期随访中的认知状态。尽管如此，本综述的当前文献表明，在ICU患者中应用的不同镇静策略(每日镇静中断、目标导向镇静，甚至无镇静)与常规治疗相比，与ICU幸存者更差的认知状态无关。事实上，减少ICU住院期间镇静剂量的趋势可能与更好的认知表现相关。考虑到这一点，似乎ICU患者镇静和镇痛的管理可能以某种方式与医院出院时和短期随访中的认知状态相关，特别是与执行功能障碍相关。
ICU住院期间使用的镇静剂对长期认知的影响尚未得到证实。已经描述了ICU谵妄与ICU幸存者长期认知障碍之间更清晰的关系。此外，已知苯二氮卓类等镇静剂会增加危重疾病期间谵妄的发生。因此，镇静策略和管理应旨在实现最佳状态并减少ICU住院期间的谵妄发生率，以预防长期认知改变。
减少ICU住院期间的镇静水平不会对危重患者的临床结果产生负面影响，并且可以改善其管理和康复的某些方面。患者意识水平的提高使能够更全面地探索其认知状态、疼痛和呼吸困难，并允许应用或改进不同的镇痛或管理策略。它促进了患者与临床工作人员的沟通和合作，有利于积极参与康复过程；它还允许他们与家人和朋友互动，确保危重疾病期间所需的情感支持。最后，可以作为康复过程一部分应用其他有益的非药物干预措施，如认知刺激或早期活动疗法。
资金支持
本综述作为帕克塔乌尼大学医院"神经认知与危重患者"研究线的一部分进行，由加泰罗尼亚自治区企业与知识部通用知识管理机构(AGAUR)研究支持计划(SGR-1320)、卡洛斯三世健康研究所呼吸系统疾病研究中心(CIBER)和帕克塔乌尼基金会(参考号CIR 2014/028)共同资助。本项目是西班牙国家研发计划PI13/02204和PI16/01606研究项目的一部分，并由ISCIII-评估副秘书处和欧洲区域发展基金(FEDER)共同资助；TV3马拉松(参考号112810)和CIBERES-CIBER生物工程、生物材料和纳米医学(CIBER-BBN)(参考号ES15PINT007)。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
致谢
我们感谢帕克塔乌尼医院重症监护病房的护士和医生，他们直接或间接参与了本综述。他们对我们查询的回答不可或缺。我们还感谢Michael Maudsley审阅和修改英文稿件。
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