亨廷顿病（HD）长期无法治愈，但最新研究终于带来新希望。HD是一种进行性遗传性脑部疾病，影响运动、认知和情绪功能。医生通常在患者30-50岁出现明显运动障碍时确诊，此后患者平均生存期约为15-20年。
全球HD患病率约为每10万人中5例。虽然不如阿尔茨海默病普遍，但该病发病年龄更早，患者往往仍在工作和抚养家庭。遗憾的是，目前尚无治愈方法。然而，包括我们团队在内的多项新研究显示，这一局面可能即将改变。
自19世纪发现以来，HD病因长期成谜。但1993年，研究人员发现HD由亨廷顿基因（HTT）中三个DNA字母（C、A、G）的重复扩增所致，导致突变亨廷顿蛋白的产生。该基因正常情况下包含CAG序列的重复区域，健康人群重复次数低于35次；重复次数超过39次将导致HD。重复次数越多，症状通常出现越早。除遗传获得的CAG长度外，该序列在人体特定细胞中会随时间持续扩增，称为体细胞扩增。
1993年这一发现曾引发巨大关注。首先，它使我们能够识别家族病史中哪些亲属将发病，当时在HD诊所工作的我们高度关注由此引发的伦理和心理健康问题，亟需心理咨询支持。其次，人们曾错误地认为治疗方案将迅速问世。
多项研究追踪了发病前15年甚至25年的HD基因携带者。即使在运动症状出现前，认知、情绪和大脑变化已被发现。特别是大脑变化始于控制运动的纹状体区域，此处特定神经细胞（GABA能中等棘状神经元）逐渐死亡。随着病情恶化，损伤会扩散到皮层等其他区域，影响认知功能，同时连接脑区的白质也会受损。
进展终于来临
伦敦大学学院临床研究人员莎拉·塔布里齐和爱德华·怀尔德近期在HD治疗方面取得突破性进展。尽管研究仍在同行评审中，但美国生物技术公司uniQure已通过新闻稿公布结果。
该试验向25-65岁的确诊HD患者（共29人）给予基因疗法AMT-130，该疗法可降低毒性突变亨廷顿蛋白的产生。结果显示，标准神经心理测试中认知衰退速度减缓，特别是在处理速度和阅读能力方面。对医生而言最显著的是，随访三年后脑脊液中神经丝轻链蛋白（神经退行性变的通用标志物）水平降低，甚至低于基线值。
这表明该疗法可能主动保护脑细胞免受损伤，而非仅掩盖症状。未来有望在疾病早期提供安全有效的治疗。携带HD基因扩增者或可改善认知与情绪功能，减轻运动症状，从而提升生活质量，甚至延长寿命。
这也是我们与剑桥大学合作开展"HD青年成人研究"的初衷。该研究招募131人：64名HD基因携带者和67名对照组，时间点设定在预测发病前约24年。研究收集了参与者的认知、情绪和行为深度数据，同时进行脑部扫描及血液等体液检测，以评估脑细胞健康状况。
在此早期阶段，我们观察到神经退行性变标志物略有上升，但对脑容量和认知影响有限。鉴于HD早期纹状体回路即遭破坏，我们探究了依赖该回路的认知灵活性（即快速切换不同思路和视角的能力）是否在携带基因者中受影响。结果确证存在轻度早期功能障碍，且与回路连接改变相关。约4.5年后随访发现，多项指标变化更为显著。
重要的是，与格拉斯哥大学合作研究表明，体细胞扩增（CAG序列在人体特定细胞中随时间持续扩增的现象）可提供关键信息。该研究首次在活体人类证实：体细胞扩增速度越快，疾病进展越迅速。这解释了为何携带相同遗传CAG长度的亨廷顿基因者，发病时间仍存在差异。
此时已显现认知缺陷，但仅限于特定认知过程。我们的研究揭示，携带扩增CAG序列者存在早期持续性注意力缺陷，这与额下回（负责注意力的脑区）的脑回路变化相关，且早于运动功能受损。有趣的是，该脑区也与注意力缺陷多动障碍（ADHD）患者的注意力问题相关，这表明HD早期的持续性注意力障碍可能反映神经发育过程异常，而非神经退行性变。
这些发现表明，在运动症状显现前可能存在长达数十年的治疗窗口期——携带HD基因者虽已出现细微神经退行性变迹象，但功能仍保持正常。识别这些早期疾病标志物对未来的临床试验至关重要，可评估治疗效果并维持生活质量。随着监管机构批准针对疾病进展（而非仅缓解症状）的药物，早期干预将有望改善患者生活质量和整体健康状况。
我们期待这些关于HD认知与治疗的快速进展，能在不久的将来为患者带来巨大益处。
【全文结束】
