亮点
- •神经管和心脏畸形与母体同型半胱氨酸(Hcy)水平升高相关，并受遗传、营养和环境因素影响。
- •母体肠道微生物群参与Hcy代谢，且在孕期受激素变化和睡眠障碍影响。
- •菌群失调与睡眠时间改变相结合，可能提高Hcy水平，增加胎儿畸形和不良妊娠结局的风险。
- •母体Hcy代谢依赖于维生素B12、B6和叶酸，这些物质由肠道微生物产生，并受饮食和微生物群平衡影响。
- •理解睡眠、激素、肠道微生物群与Hcy之间的相互作用，对预防先天性畸形和优化母婴健康至关重要。
摘要
神经管和心脏畸形是受遗传和环境因素影响的主要先天性异常，包括母体同型半胱氨酸(Hcy)水平升高。高水平Hcy与营养缺乏（特别是叶酸和钴胺素缺乏）以及关键代谢酶（如甲硫氨酸合成酶(MS)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和胱硫醚β-合成酶）的基因变异有关。我们假设，与胎儿发育受损相关的高水平Hcy可能受肠道微生物群失衡和睡眠障碍的影响。肠道微生物群被认为通过产生维生素B12和叶酸等必需维生素部分参与Hcy代谢。在此背景下，菌群失调可能因孕期激素变化和睡眠剥夺而加剧，反映为低甲基化环境。这种低甲基化可能不利地影响基因表达和胚胎及胎儿发育。改善母体睡眠质量和支持微生物群健康，结合叶酸补充的策略，已被建议用于调节Hcy水平，并可能有益于妊娠结局和胎儿发育。
引言
神经管和心脏畸形是最常见的先天性异常之一，也是重要的公共卫生问题[1,2]。尽管其病因尚不清楚，但它们似乎主要由遗传和环境因素的复杂相互作用导致，包括营养缺乏和毒素暴露。一个关键的环境因素是升高的母体血浆Hcy，这是一种从蛋氨酸衍生的非蛋白质氨基酸，已被确定为先天性心脏和神经管缺陷的独立危险因素[3-6]。
在生物体内，Hcy代谢可以遵循两条主要途径：再甲基化途径，该途径通过普遍分布的甲硫氨酸合成酶（需要叶酸和维生素B12作为辅因子）将Hcy重新转化为蛋氨酸，或通过肝脏和肾脏中的甜菜碱-Hcy甲基转移酶，使用甜菜碱作为辅因子[7]。或者，在转硫途径中，Hcy被胱硫醚β-合成酶不可逆地转化为胱硫醚，维生素B6作为辅因子[8]。在蛋氨酸-同型半胱氨酸代谢过程中，中间代谢物S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体参与多种细胞甲基化反应[9]。
多种因素可影响Hcy浓度，包括叶酸和钴胺素缺乏，以及关键代谢酶（如甲硫氨酸合成酶(MS)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和胱硫醚β-合成酶）的基因变异[7,10]。然而，目前针对高同型半胱氨酸血症(Hhcy)相关神经管和心脏畸形的风险模型并未考虑涉及母体睡眠剥夺、肠道微生物群和其他已知易感因素的潜在相互作用。我们的假设强调了改善睡眠质量和微生物群健康作为改善妊娠结局的潜在干预措施的机会，同时也提出了值得进一步探索的机制途径。
假设
到目前为止，关于神经管和心脏畸形病因的研究主要集中在遗传风险因素和营养缺乏上。我们的假设提出，母体睡眠剥夺和肠道微生物群失调可能相互作用，提高Hcy水平，反映为可能对基因表达产生不利影响并增加神经管和心脏畸形风险的低甲基化环境。
假设评估
菌群失调和睡眠剥夺可能作为神经管和心脏畸形风险因素的假设源于最近的研究，这些研究表明母体肠道微生物群的变化可能影响Hcy合成和代谢[11]，而且睡眠时间过短和过长都与Hcy水平升高呈U型关联[12]。
肠道微生物群中的微生物产生维生素B12、叶酸和B6等维生素，这些维生素在Hcy代谢中都起着关键作用。
假设的后果和讨论
在正常妊娠期间，Hcy水平自然下降[20]，特别是在第一和第二孕期[21]。在第三孕期，水平趋于稳定或增加，并在产后明显升高[20,21]。母体Hcy水平的下降与叶酸补充无关，世界卫生组织建议所有女性从开始尝试怀孕到妊娠12周期间每天服用叶酸[22]。这表明Hcy的下降是一种生理现象。
结论
鉴于上述情况，我们提出，睡眠剥夺和微生物群失调等环境因素可能显著增加先天性缺陷（包括神经管和心脏畸形）的风险。鉴于睡眠模式和孕期激素变化对肠道微生物群的潜在影响，理解Hcy途径、睡眠模式和孕期激素变化之间的相互作用至关重要，而肠道微生物群又在调节代谢过程和免疫反应中起着关键作用。
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