幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）通常被认为是导致胃溃疡和胃感染的罪魁祸首。然而，最新研究显示，这种细菌中的一种蛋白质片段可能在对抗阿尔茨海默病方面发挥重要作用。
每三秒钟，世界上就有一人患上痴呆症。阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，约占所有病例的60%至70%。尽管科学家们在理解该疾病方面取得了显著进展，但目前尚无治愈方法。这主要是因为阿尔茨海默病具有多种病因，其中许多尚未完全明了。
两种被广泛认为在阿尔茨海默病中起核心作用的蛋白质是β淀粉样蛋白（amyloid-beta）和tau。β淀粉样蛋白会在脑细胞外形成粘性斑块，干扰神经元之间的通信；而tau则会在脑细胞内部积累并形成缠结，最终导致细胞死亡。这些斑块和缠结是阿尔茨海默病的标志性特征。
这种被称为“淀粉样蛋白假说”的理论几十年来一直主导着研究方向，并催生了一些旨在清除大脑中β淀粉样蛋白的治疗方法。近年来，单克隆抗体药物已被批准用于此目的。然而，这些药物仅在疾病的早期阶段有效，无法逆转已有的损伤，还可能引发严重的副作用，如脑肿胀和出血。更重要的是，它们仅针对β淀粉样蛋白，而未触及tau。
然而，最近由我和同事们发表的一项研究带来了令人意外的转折。我们发现，幽门螺杆菌中的一种蛋白质片段可以同时阻止β淀粉样蛋白和tau的毒性堆积。这一意外发现可能为抗击阿尔茨海默病提供新的策略。
我们的研究始于一个完全不同的问题：幽门螺杆菌如何与其他微生物相互作用？一些细菌会形成保护性群落，称为生物膜，这些生物膜依赖于类似大脑中斑块结构的淀粉样组装体作为结构支架。这让我们思考：幽门螺杆菌是否也能通过干扰人体内的淀粉样组装体来影响细菌生物膜？
我们将注意力转向了一种名为CagA的幽门螺杆菌蛋白。虽然该蛋白的一半（C末端区域）被认为会触发人体细胞中的有害效应，但另一半（N末端区域）可能具有保护作用。令我们惊讶的是，这个称为CagAN的N末端片段显著减少了大肠杆菌（Escherichia coli）和假单胞菌（Pseudomonas）中细菌淀粉样蛋白和生物膜的形成。
受到这些结果的鼓舞，我们测试了相同的蛋白片段是否可以阻止人类β淀粉样蛋白的堆积。为此，我们在实验室中培养了β淀粉样蛋白分子：一部分用CagAN处理，另一部分保持不变。然后，我们使用荧光读取器和电子显微镜追踪淀粉样蛋白的形成过程。
结果表明，经过CagAN处理的样本在测试期间形成的淀粉样聚集明显减少。即使在极低浓度下，CagAN几乎完全阻止了β淀粉样蛋白形成淀粉样聚集体。
为了了解CagAN的作用机制，我们使用核磁共振技术（可观察分子间的相互作用）研究了该蛋白如何与β淀粉样蛋白相互作用，同时借助计算机建模探索了可能的机制。令人惊讶的是，CagAN还阻止了tau的聚集，表明它对阿尔茨海默病中涉及的多种毒性蛋白均具有作用。
阻断疾病进程
我们的研究表明，幽门螺杆菌蛋白的一个片段可以有效阻止与阿尔茨海默病相关的两种蛋白质的堆积。这表明，细菌蛋白或模仿其功能的药物有朝一日可能阻止阿尔茨海默病的早期迹象。
此外，这一发现的好处可能不仅限于阿尔茨海默病。在其他实验中，同样的细菌片段还阻止了IAPP（与2型糖尿病相关的蛋白质）和α-突触核蛋白（与帕金森病相关的蛋白质）的聚集。这些疾病均由毒性淀粉样聚集体的积累驱动。
单一细菌片段能够干扰如此多的蛋白质，显示出令人兴奋的治疗潜力。尽管这些疾病影响身体的不同部位，但它们可能通过淀粉样蛋白之间的“串扰”联系在一起——这是一种CagAN可能帮助破坏的共同机制。
当然，需要明确的是，这项研究仍处于早期阶段。所有实验均在实验室环境中进行，尚未涉及动物或人体试验。不过，这些发现开辟了一条新路径。
我们的研究还揭示了CagAN阻止β淀粉样蛋白和tau形成淀粉样聚集的潜在机制。CagAN通过防止这些蛋白质聚集形成团块，以及阻止小的、未成熟的淀粉样聚集体形成，从而发挥作用。未来，我们将继续深入研究其详细机制，并在动物模型中评估其效果。
这些结果也引发了一个问题：长期以来被视为有害的幽门螺杆菌是否也可能具有保护作用？一些研究表明，幽门螺杆菌感染与阿尔茨海默病之间可能存在联系，尽管这种关系尚不明确。我们的发现为这一讨论增添了新的层面，表明幽门螺杆菌的一部分可能实际上干扰了导致阿尔茨海默病的分子事件。
这意味着在未来，我们可能需要采取更加精确和个性化的策略。与其完全用抗生素消灭幽门螺杆菌，更重要的是在不同生物学背景下了解该细菌的哪些部分是有害的，哪些可能是有益的。
随着医学朝着更高精度的方向发展，目标可能不再是彻底清除每一种微生物，而是理解某些微生物如何与我们合作，而不是对抗我们。
Gefei Chen，卡罗林斯卡研究所副教授
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