神经元糖原代谢与痴呆症防护相关
巴克老龄化研究所的一项研究表明，神经元内糖原代谢如何通过支持氧化还原平衡来对抗tau蛋白驱动的神经退行性病变。
糖原是葡萄糖的储存形式，传统上被认为在神经元中仅充当被动的能量储备，其主要作用通常归因于肝脏和肌肉组织。然而，巴克老龄化研究所的最新研究挑战了这一观点，并证明神经元糖原在缓解阿尔茨海默病和额颞叶痴呆（FTD）等神经退行性疾病方面发挥着积极作用。
这项发表在《自然代谢》杂志上的研究显示，在tau蛋白病（一组以tau蛋白积累为特征的神经退行性疾病）模型中，神经元会积累过量的糖原。这种堆积似乎会促进疾病的进展。研究人员发现，tau蛋白与糖原结合，将其困住并阻止其分解。这损害了神经元管理氧化应激的能力，而氧化应激正是衰老和神经退行性疾病的关键特征。
研究资深科学家潘卡吉·卡帕希博士（Pankaj Kapahi）表示，这项研究挑战了认为糖原在神经活动中的作用可以忽略的观点——“并且具有令人震惊的意义，”他说，“储存的糖原不仅仅停留在大脑中；它参与了病理过程。”
Longevity.Technology: 神经元中的糖原长期以来被视为一个从不花掉的备用基金——存在，但并没有在对抗神经退行性疾病的斗争中发挥作用。巴克研究所的这项新研究颠覆了这一观念；不仅表明神经元糖原是活跃的，而且似乎是氧化应激的关键调节因子，其分解将葡萄糖分流到磷酸戊糖途径（PPP），生成解毒活性氧所需的分子。鉴于这种机制发生在饮食限制的下游——这是公认的抗老干预措施中的重量级手段——它既赋予了生物学上的可信度，也增加了一定的优雅性；当看到代谢点如此巧妙地连接时，总是令人满意的。
当然，将糖原磷酸化酶（GlyP）确定为可能推动脑部生物化学走向弹性的杠杆，开启了更诱人的前景——即无需通过热量限制自我克制便可进行治疗干预的可能性。这里无疑有营养学抗衰老的影子，也有路径模仿的暗示——这些流行的绕道策略绕过了那些令人难以接受的选择。尽管对代谢进行药物干预从来都不是一件简单的事——别假装PPP不是一个挑剔的顾客——无论是果蝇模型还是人类模型的数据都为这个目标增添了分量。几乎可以预见GlyP将成为抗老科学海报儿童队列中的新成员——尽管它已卷起袖子准备迎接未来的挑战。
糖原分解与氧化应激
研究人员发现，通过恢复糖原磷酸化酶（GlyP）——启动糖原分解的酶——的活性，他们可以在果蝇和人类干细胞衍生的神经元中减少tau相关的损伤。
图片显示脑细胞（神经元），其中两种物质被突出显示：与阿尔茨海默病相关的tau蛋白呈红色，糖原（一种储存的糖）呈绿色。两者重叠处颜色变为黄色或橙色，表明它们位于相近位置。图片来源：Sudipta Bar，巴克老龄化研究所
这些由酶支持的神经元并非将糖原用作能量生产的燃料，而是将糖分子重新导向至磷酸戊糖途径（PPP），这是生成NADPH和谷胱甘肽的关键途径，这两种分子可保护细胞免受氧化应激的影响。
该研究的主要作者苏迪普塔·巴博士（Sudipta Bar）表示：“通过增强GlyP的活性，脑细胞能够更好地解毒有害的活性氧，从而减少损伤，甚至延长tau蛋白病模型果蝇的寿命。”
饮食限制与药理模拟物
研究还表明，饮食限制（DR）作为一种广为人知的延寿干预措施，自然增强了GlyP的活性并改善了果蝇中tau相关的结果。研究人员进一步使用一种名为8-Br-cAMP的分子模拟了这些效果，显示DR的好处可能通过基于药物激活这一糖清除系统得以再现。
卡帕希表示：“这项工作或许可以解释为什么GLP-1药物（目前广泛用于减肥）显示出对抗痴呆症的潜力，可能是通过模拟饮食限制实现的。”
转化潜力与合作努力
研究团队在来自FTD患者的诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的人类神经元中确认了类似的糖原积累及GlyP的保护作用，强化了转化疗法的潜力。卡帕希强调了这项研究的合作性质，涉及果蝇老化和神经退行性病变、蛋白质组学以及人类诱导多能干细胞（iPSCs）方面的专业知识。
他指出：“在这种简单动物模型中的工作使我们能够更有针对性地进入人类神经元。”
巴克老龄化研究所教授潘卡吉·卡帕希
这项研究突显了糖原代谢作为大脑抵御神经退行性病变防御机制中的意外角色，并为针对细胞内部化学反应的治疗策略开辟了新途径。
卡帕希说：“通过发现神经元如何管理糖分，我们可能发掘了一种新的治疗策略：一种针对细胞内部化学反应来对抗年龄相关衰退的策略。随着社会的老龄化，像这样的发现带来了希望，即更好地了解——甚至重新平衡——我们大脑隐藏的糖密码，可能会解锁强有力的工具来对抗痴呆症。”
随着我们对大脑代谢过程的理解加深，糖原在神经元健康中的作用成为一个充满希望的前沿领域；未来的研究将决定靶向糖原代谢是否能转化为有效的神经退行性疾病治疗方法。
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