大卫·门多萨称其为"脂肪墙"。1994年，一名医生诊断他患有2型糖尿病，在接下来的十年里，他的体重不断攀升，最终达到312磅（约141公斤）。他曾喜欢的消遣活动——在家乡科罗拉多州博尔德市附近的落基山脉低海拔地区徒步——因为腹部堆积的多余脂肪而变得困难。这就是那堵墙，尽管门多萨身高接近6英尺3英寸（约1.9米），但从医学定义上来说，他属于严重肥胖。
"移动我这庞大的身体变得困难得多，"门多萨在2007年为diaTribe基金会网站撰写的一篇文章中回忆道。他描述自己使用"抓取器"从车道上捡报纸，称从椅子上站起来已成为"一项苦差事"。
门多萨一直用磺脲类和二甲双胍的混合物来控制糖尿病。这些口服药物分别刺激胰腺产生更多胰岛素——这种激素帮助身体细胞吸收血液中多余的葡萄糖——并帮助降低身体的整体血糖水平。但那堵脂肪墙依然存在。
然后，在2006年初，他听说了一种针对2型糖尿病患者的新药。名为Byetta的药物在前一年已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。当医生向门多萨介绍时，已有数十万美国人开始使用Byetta。但这不是药片，而是人们自行注射的每日两次的注射剂。一旦进入体内，Byetta就开始减缓消化过程。相应地，由于葡萄糖进入血液的速率降低，身体需要较少的胰腺胰岛素来清除多余的葡萄糖。更重要的是，服用该药物的人体重减轻了。这正是门多萨需要听到的消息。
门多萨开始注射后，他开始在饭后感到更饱，抑制了食欲，导致他食用更小的份量和更少的不必要零食。他的糖尿病也更容易管理了，因为他的胰腺不需要超负荷工作来清除多余的血糖。服用Byetta一年后，门多萨体重降至201磅（约91公斤），腰围缩小了16英寸（约40.6厘米）。他已经征服了那堵脂肪墙。
像门多萨这样的故事在Ozempic时代变得司空见惯。根据2024年凯撒家庭基金会的调查，八分之一的美国成年人表示他们尝试过Ozempic或此类新型治疗方法中的类似药物，包括Wegovy、Zepbound和Mounjaro。
这些药物本身由不同的小分子激动剂组成，这是一个复杂的医学术语，指在体内引起与自然发生物质相同反应的人造物质。在本例中，我们谈论的是GLP-1，或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽-1，这是一种肠道激素，可减缓消化，促使胰腺释放胰岛素，并与大脑中的受体相互作用，使你在饭后感到饱腹。这些通常被称为GLP-1的药物会引起相同的效果。
Ozempic及其同类药物已经彻底改变了2型糖尿病的管理和减肥方式。然而，Byetta是先驱者。"它是任何人见过的最有效的抗糖尿病药物，"将Byetta推向市场的圣地亚哥公司淀粉素制药公司的前研究副总裁安德鲁·杨说道。
但Byetta几乎未能问世。它的活性分子是一种称为艾塞那肽(exenatide)的物质，只在一个地方被发现：吉拉毒蜥的毒液中。吉拉毒蜥是一种地下生活的、身体粗壮的蜥蜴，有着小眼睛、锯齿状牙齿和带有黄色至粉红色斑点的黑色纹理皮肤。需要一群勇敢的科学家——以及数十年的研究——来解答这个价值十亿美元的问题：为什么有人会信任一种由地下蜥蜴毒素制成的糖尿病药物？
让-皮埃尔·劳夫曼1980年7月抵达马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院(NIH)时，是一名崭露头角的胃肠病学家。29岁的他刚完成密歇根大学的两年研究员工作，获得了在NIH实验室工作的机会，该实验室由NIH消化疾病部门负责人杰里·加德纳指导。"当我到达那里时，问题是我将做什么，我的项目将是什么？"劳夫曼回忆道。
与劳夫曼在同一栋楼工作的是一个有不寻常痴迷的研究人员。约翰·皮萨诺是国家心脏、肺和血液研究所的生物化学家。他的主要兴趣：毒液。他以在《华盛顿邮报》上刊登广告征集爬行动物和昆虫捐赠而闻名。NIH实验室里出现装满黄蜂和死蛇的袋子并不罕见。"如果你走进他的办公室，天花板上挂着一个蜂巢，一个黄蜂蜂巢，"劳夫曼说。"显然它是休眠的。"
据当今最佳估计，地球上存在约20万种有毒动物——两栖动物、爬行动物、昆虫，甚至哺乳动物。数百万年来，它们的毒素已经进化到能够躲避免疫系统的防御机制，成为完美的杀人机器。
"在整个宇宙中，没有其他类别的分子是大自然选择用来在一分钟内夺走生命的，"毒理学家佐尔坦·塔卡克斯说。
在人类中，毒液往往针对两个关键区域：心血管系统和中枢神经系统。人体的所有细胞都覆盖着受体。外部颗粒可以附着在这些表面分子上，并像生物锁匠一样打开细胞以沉积物质。一旦被蛇、黄蜂或其他有毒生物注入体内，毒素就会针对这些受体以关闭细胞。
塔卡克斯解释说，由于毒液非常擅长瞄准人体的脆弱部位——由大自然设计用来找到目标同时躲避身体自然防御的破坏——它们是药物开发的理想模板。毒液毒素不仅具有弹性，而且你可以调整构成毒素的氨基酸组成，设计出非致命的基于毒液的医疗治疗。一个极好的例子是止痛药齐考诺肽(ziconotide)，它是海洋锥螺毒液中发现的肽的合成形式。这些药物靶向神经系统中的关键受体以阻断体内的疼痛信号。
当劳夫曼遇到皮萨诺时，他们一见如故，至少因为劳夫曼希望能找到一些实质性且有趣的东西来研究。"大多数研究可能很无聊，而与毒液合作的整个概念听起来很酷且引人入胜，"他说。
很快，劳夫曼就带着各种粉末状毒液样品走出皮萨诺的实验室：蛇毒、黄蜂毒、蜜蜂毒，以及一种名为吉拉毒蜥的奇怪蜥蜴的毒液。他将这些样品带到加德纳的实验室，该实验室已开发出一种测试程序来确定样品的生物特性，或科学家所说的测定法。该项目涉及将不同的胃肠肽（由氨基酸组成的化合物）添加到培养皿中豚鼠的胰腺细胞中，然后测量释放的淀粉酶（一种分解碳水化合物的酶）的量。
他的第一次实验并不按计划进行。他希望看到基于受体的反应，即向培养皿中添加毒液后细胞中某种类型的活动。但当他将蛇毒粉末添加到测定中时，毒素没有与胰腺细胞上的任何外部受体相互作用。它们只是撕裂了细胞。"这些毒液只是在破坏细胞，破裂细胞膜，并允许所有淀粉酶释放，"他说。
一种又一种毒液未能通过劳夫曼的测定测试，直到最后只剩下吉拉毒蜥的毒素，这是一种原产于美国西南部、可长至22英寸（约56厘米）的粗尾蜥蜴。它的膀胱像水壶一样运作，因此可以在干旱条件下储存水分，在数周内可能没有一滴水可喝。与大多数蜥蜴不同，吉拉毒蜥不适合高温，因此大部分时间都生活在地下，定期出现以掠夺鹌鹑、兔子、-pack rats或其他脊椎动物的巢穴。它们吃的食物在消化过程中转化为脂肪沉积，这些脂肪储存在尾巴中，使尾巴变得更大。成年吉拉毒蜥只需三到四餐就能消耗足够维持全年地下生存所需的全部能量。
吉拉毒蜥毒液的毒性与响尾蛇相当，但由于其注射方式，它的致命性要低得多。响尾蛇咬伤就像皮下注射针头刺入，一次性输送大量毒液。而吉拉毒蜥则在沟槽牙齿基部分泌毒液，并通过咀嚼伤口将其转移。
当劳夫曼最终将吉拉毒蜥的毒液引入豚鼠的胰腺细胞时，细胞没有破裂。相反，细胞表面受体与吉拉毒液所含的任何肽之间发生了相互作用，导致淀粉酶缓慢释放——与他之前观察到的其他毒液的洪水相反。他感到震惊，开始试图在他的实验中找出漏洞。他尝试引入不同浓度的毒液，仍然得到了反应。他尝试使用一种称为抑制剂的物质完全阻止毒液附着在细胞表面受体上，却发现吉拉毒蜥的毒液像躲避擒抱的跑卫一样绕过它。
"我们开始表明，我们实际上正在处理毒液中的一种肽，该肽与细胞上的未知受体相互作用，"劳夫曼回忆道。
与NIH同事一起，劳夫曼从吉拉毒蜥毒液中分离并测序了两种肽。它们被称为exendin-1和exendin-2。但当劳夫曼开始进行毒性测试时，吉拉毒蜥毒液衍生肽的实际应用甚至不在考虑范围内。这只是一个研究项目。然后，在NIH工作三年后，劳夫曼前往布鲁克林的纽约州立大学健康科学中心担任教职。在整个1980年代，他为发现exendin-1和exendin-2所做的工作就像曾经装饰约翰·皮萨诺NIH办公室的休眠黄蜂蜂巢一样休眠。
但GLP-1研究的世界才刚刚起步。几十年来，人类消化道被认为几乎只是一个空心管：食物进入，呃，"垃圾"出来。从1970年代开始，肠道及其在胰腺胰岛素分泌中的作用受到了更深入的审视。医学研究人员知道，当人们食用糖时，体内的胰岛素水平比将糖注射到血液中时增加得更多。人们的看法是，肠道中一定有什么东西在促使这种胰岛素反应。
1972年，斯维特拉娜·莫伊索夫是纽约市洛克菲勒大学在生物化学家布鲁斯·梅里菲尔德指导下的博士生，梅里菲尔德开发了一种新的、高效的方法在实验室中生产肽（为此他将在1984年获得诺贝尔奖），称为"固相肽合成"。为了她的博士论文，莫伊索夫使用这种方法实现了研究人员几十年来一直未能实现的目标：她成功合成了胰高血糖素，这是一种身体产生的复杂激素，必要时可提高血糖水平，这对内分泌学家来说特别感兴趣，因为它可能成为糖尿病的潜在治疗方法。如果胰高血糖素升高血糖，它是否也可以被控制或阻断以降低血糖水平？
莫伊索夫于1983年搬到马萨诸塞州总医院，在那里她经营着肽合成实验室。就在她到达之前，该医院的研究人员发现，携带身体如何制造胰高血糖素指令的同一基因也告诉身体如何制造另一种激素：GLP-1。对莫伊索夫来说，这似乎特别有希望。
在马萨诸塞州总医院的实验室里，她专注于她认为是GLP-1正确结构的31个氨基酸序列。随后对兔子和大鼠进行了测试，1986年，她发表了一项研究表明GLP-1可以在大鼠的肠道组织中找到。根据STAT新闻的说法，这确立了莫伊索夫作为"确定GLP-1激素活性结构的第一人"的地位。进一步的测试表明，GLP-1刺激胰岛素产生并阻断胰高血糖素的分泌。莫伊索夫随后制造了一大批用于大鼠胰腺细胞测试的合成GLP-1。1987年发表的第二篇论文具有里程碑意义：测试表明GLP-1导致胰岛素分泌。
下一个合乎逻辑的问题是：如果GLP-1能够刺激胰岛素释放，从而降低血液中的葡萄糖水平，GLP-1能否成为糖尿病新治疗的基础？是的，但有一个问题。迅速分解天然产生的GLP-1的体内激素同样快速地降解合成GLP-1——对药物开发者来说太快了，无法确定稳定的GLP-1剂量是否有助于糖尿病患者。
与此同时，在纽约市，劳夫曼一直在与布朗克斯的美国退伍军人事务部医院的一个实验室合作，该实验室由诺贝尔奖得主罗莎琳·雅洛运营，她是首批测量血液中胰岛素水平的研究人员之一。
"他们正在研究各种调节肽，"劳夫曼说，"我开始使用我在NIH学到的相同测定法。"
雅洛建议劳夫曼向她的实验室小组展示他在吉拉毒蜥毒液方面的工作。那天在听众中有一位内分泌学家，名叫约翰·英，他在肽化学方面有深厚的背景（这意味着他精通分析遗传和氨基酸序列）。英在演讲后接近劳夫曼，建议他们合作，在吉拉毒蜥毒液中寻找与劳夫曼首次发现的exendin-1和exendin-2分子结构相似的额外肽。
"这完全没有临床重点。只是，'这里有什么新发现？'"劳夫曼说。
这是在1990年代初。几年来，劳夫曼频繁地从布鲁克林前往布朗克斯，将试管放在丰田凯美瑞的乘客座位上带到退伍军人事务部的实验室。他们从迈阿密蛇园获取粉末状吉拉毒液。在筛选劳夫曼准备的样品后，他们发现了exendin-4，一种由39个氨基酸组成的肽分子。只有在获得这种结构后，他们才开始考虑exendin-4可能发挥的作用。劳夫曼通过将序列与人体其他肽序列对齐来做到这一点。鉴于GLP-1仅在几年前才被发现，GLP-1是劳夫曼将exendin-4与之比较的序列之一。
这是一个偶然的配对：Exendin-4的序列与GLP-1最为匹配。尽管他们并没有考虑exendin-4的实际用途，但英很快看到了这种紧密匹配可能意味着什么。当时，医学科学还没有弄清楚如何将合成GLP-1引入体内而不被破坏。要维持任何葡萄糖减少，使用合成GLP-1的人必须通过静脉注射连续输注。英想知道，exendin-4是否会表现得不同？为了找出答案，他开始给因暴饮暴食而患糖尿病的小鼠注射exendin-4——他发现的结果令人惊讶。至少在英的糖尿病小鼠中，exendin-4导致血糖降至正常水平并保持数小时，有时甚至超过一天。
在英和劳夫曼发现exendin-4后不久，英开始思考以一种前所未有的方式治疗糖尿病的潜力。用他自己的钱，英在美国申请了专利，然后开始寻找制药合作伙伴来许可该肽并开始药物开发。（对研究更感兴趣的劳夫曼放弃了权利。）
英首先把它带到退伍军人事务部，但那里兴趣不大。当然，退伍军人可能会患糖尿病，但肽不是人造肢体，不能立即使退役士兵受益。他去了欧洲的内分泌学会议和会议，但制药公司担心exendin-4可能会促进人类的破坏性免疫反应，因为它来自外来物种。没有人愿意将公司声誉押在一个蜥蜴分子上。
"约翰很难让任何人对它产生兴趣，"淀粉素制药公司的前研究副总裁安德鲁·杨回忆道。
确实，到1990年代中期，英已经绝望了。同事和同行记得他在欧洲的会议上几乎要哭出来，因为没有人对许可他的吉拉肽表示兴趣。但在1996年，在旧金山的一次会议上，英到达并设置了他随身携带的科学海报，展示了exendin-4在糖尿病小鼠中的效果。那时杨走了过来。
这位新西兰本地人一直在奥克兰大学教授生理学。"我基本上对找出事物如何工作感兴趣，"他说。他最终应姐夫兼大学同事、生物化学家加思·库珀的请求来到美国。库珀发现了一种他称为淀粉素的激素，并要求杨加入他在圣地亚哥成立的公司，以弄清楚淀粉素的作用，然后可能从中获利。杨几乎立即同意，并在他获得终身教授职位仅三天后就辞职了。凭借50万美元的风险资金，淀粉素制药公司成立了。
杨帮助这家新兴公司弄清楚淀粉素与大脑中的受体相互作用，导致胃肠道中的一系列效应，包括减缓消化。当杨在旧金山偶然看到英的海报时，他已经知道合成GLP-1的缺点——即它在血液中仅持续几分钟。具有更长半衰期的exendin-4引起了他兴趣。
杨安排淀粉素制药公司的其他高管与英会面。很快，该公司的科学家们开始在他们用于测试GLP-1的相同测定中测试exendin-4，希望制造一种糖尿病药物。一旦他们看到exendin-4与GLP-1相同的细胞受体相互作用，他们就在糖尿病大鼠、小鼠和猴子中测试exendin-4。果然，exendin-4显示了与GLP-1相同的所有效果，触发胰腺的胰岛素分泌并减缓消化。更重要的是，它在血液中停留了数小时，而不是几分钟。
这是因为exendin-4在其氨基酸序列中足够接近以提供与GLP-1相同的效果，但又足够不同，以至于快速分解GLP-1的相同酶没有相同的效果。"当你拥有一种来自不同物种的肽时，你可能没有降解它的肽酶，"杨说。"吉拉毒蜥完成了行业近十年来一直未能做到的事情。"动物体内的酶根本没有与这种毒液衍生肽共同进化，因此没有能力降解它。（事实上，exendin-4必须通过肾脏清除，这需要时间。）
2000年代初进行了成功的人体临床试验。Exendin-4（及其后来的合成版本艾塞那肽）作用于胰腺中的细胞以增加胰岛素产生；它还作用于大脑中产生饱腹信号的细胞，使人少吃食物后感到饱腹。
2002年，礼来公司与淀粉素制药公司达成价值3.25亿美元的合作伙伴关系，获得艾塞那肽的权利。三年后，首个GLP-1激动剂Byetta获得FDA批准。
Byetta成为大热门。开始注射的人亲切地将其重新命名为"Lizzie"，以纪念其蜥蜴背景。2006年发表在《纽约时报》上的一篇文章指出，长期与2型糖尿病作斗争的人们对管理症状的能力——无论是血糖还是体重——重新充满信心，这要归功于Byetta。来自弗吉尼亚州的计算机顾问约翰·格兰杰描述了在Lizzie之前他与冰箱的"恋爱关系"。在Lizzie之后？他们分手了。他吃的食物量减少了一半，在服用药物的两个月内体重减轻了20磅。
"Byetta艾塞那肽，它开辟了一个全新的市场，"毒理学家塔卡克斯说。"它是第一种通过GLP-1受体用于糖尿病治疗的药物。"
随着时间的推移，科学家和制药行业发现如何通过使用其他分子激动剂使合成GLP-1在体内持续更长时间。2010年，Victoza中的分子利拉鲁肽获得FDA批准用于2型糖尿病。2017年，使用司美格鲁肽的Ozempic获得2型糖尿病的批准。这些相同的分子随后也被批准用于减肥——利拉鲁肽于2014年，司美格鲁肽作为Wegovy于2021年。
约翰·皮萨诺从未看到他对毒液的痴迷成为世纪畅销药物的基础；1985年，56岁的他在跑步时死于心脏病发作。（约翰·英未能接受本故事的采访。）劳夫曼表示，对于放弃从他在艾塞那肽发现中的角色获利的机会，他没有遗憾。"我来自一个你不申请专利的背景，"他说。"你做出发现；如果它们在临床上有用，那就是你做这项工作的原因，而不是为了赚钱。"但他在NIH实验室独自开始的粉末蜥蜴毒液实验，对糖尿病治疗产生了不可磨灭的影响——不仅改变了大卫·门多萨和约翰·格兰杰的生活，还改变了数十万其他糖尿病患者的生活，他们终于找到了可以帮助他们的东西。
而寻找更好的GLP-1药物的步伐仍在继续。礼来公司目前正在对orforglipron进行3期临床试验。像Ozempic和其他药物一样，它是一种GLP-1药物，已被证明可以降低血糖水平并诱导减肥。区别是什么？它是一种每日药片，而不是注射剂。
与此同时，随着这些药物的出现，对含糖食品和饮料的重新关注正在获得势头。公共卫生官员正在讨论类似香烟上的警告标签。一些学者称糖为"新烟草"。孩子们似乎也意识到了这一点。今年春天，在百事可乐的业绩电话会议上，一位分析师的女儿——那天是"带孩子上班日"——向这家饮料巨头的首席执行官提出了一个问题："那么，您对明年即将上市的GLP-1口服药物有什么看法？"
如果吉拉毒蜥能说话就好了。它可能会有一些想法。
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