摘要
肠道微生物群在消化、营养吸收、免疫调节和代谢产物生成中发挥关键作用，其平衡易受生活方式、饮食和药物等因素干扰。某些药物（如治疗2型糖尿病的二甲双胍、甲状腺功能减退的左旋甲状腺素、心血管疾病的他汀类药物、降低胃酸分泌的质子泵抑制剂及降压药）可能破坏肠道菌群平衡，导致菌群失调，进而引发其他疾病。膳食补充剂、益生菌、益生元及特定药物可通过改变肠道菌群组成，在缓解代谢紊乱中发挥重要作用。本研究探讨了长期使用特定药物对患者肠道和益生菌群的影响，并评估了益生菌补充的合理性。
1. 引言
人类微生物群是主要由细菌、真菌和病毒组成的复杂生态系统。该系统各组分间的相互作用影响宿主健康，其中肠道菌群在消化、营养吸收、免疫调节和代谢产物生成中尤为关键。约90%的微生物定植于胃肠道，不同肠道区域的pH值、氧气可用性、营养水平和肠道蠕动率差异显著影响微生物分布。兼性厌氧微生物在小肠占优，而大肠因中性至微酸性pH环境富含厌氧菌群。菌群组成依赖于宿主年龄、饮食和健康状态，主要门类包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门。厚壁菌门/拟杆菌门比例是评估肠道菌群失衡的关键参数。近年来研究发现特定菌属（如厚壁菌门的Flavonifractor plautii）参与类黄酮代谢，与宿主代谢和炎症过程相关。微生物群通过分泌消化酶分解复杂营养素、合成维生素、产生短链脂肪酸（SCFAs）、中和毒素及调节免疫功能维持肠道稳态。丁酸作为关键代谢产物，不仅是结肠细胞主要能量来源，还具有抗炎和抗癌特性。菌群失调可能引发肠道运动障碍、维生素代谢紊乱、肠道屏障破坏及过度免疫刺激，导致神经退行性疾病、心血管疾病、胃肠疾病和代谢疾病。生活方式、饮食和药物是主要干扰因素，其中抗生素对厚壁菌门/拟杆菌门比例和多样性破坏尤为显著。长期使用的非甾体抗炎药（NSAIDs）可抑制革兰氏阳性和阴性菌生长，导致菌群失调。代谢性疾病（如2型糖尿病、高脂血症、高血压）发病率上升与肠道菌群变化密切相关。本研究旨在系统分析慢性药物对肠道菌群的影响，评估益生菌在药物治疗期间的辅助作用及药物-益生菌互作机制，为药物-微生物群互作调控提供依据。
2. 方法学
系统检索PubMed、Scopus和Web of Science数据库，采用关键词组合策略（如amlodipine、atorvastatin、metformin、probiotic、microbiota等），纳入描述药物对肠道菌群影响及益生菌辅助治疗合理性的研究。检索时间范围为2024年10月至2025年8月。纳入标准包括英文发表、同行评审期刊、体外/体内实验及临床试验。排除单案例报告、非同行评审文献及未直接研究药物-菌群互作的文献。通过筛选参考文献补充研究，确保覆盖全面性。
3. 特定药物与微生物群的互作
3.1 抗糖尿病药物
二甲双胍：作为2型糖尿病（T2DM）一线治疗药物，通过抑制肝糖异生、增加葡萄糖利用及激活AMPK改善血糖。其通过促进黏蛋白生成支持Akkermansia muciniphila生长，增强肠道屏障；增加丁酸盐产菌（如Butyrivibrio、Bifidobacterium）提升SCFAs水平，激活GPR41/43受体改善胰岛素敏感性；促进乳酸杆菌胆汁酸代谢，通过次级胆汁酸激活FXR/TGR5受体通路。然而其胃肠道副作用（腹泻、腹痛等）发生率达2-30%，可能与肠道菌群组成相关。临床研究显示联用益生菌（如Bifidobacterium动物亚种乳双歧杆菌BB-12）可改善HbA1c水平并减轻胃肠道症状。动物实验表明二甲双胍可增加Akkermansia丰度并减少Roseburia菌。
司美格鲁肽：GLP-1受体激动剂，通过增加Alloprevotella和Alistipes丰度、减少Lactobacillus和Limosilactobacillus调节肠道菌群，可能通过调节高脂饮食引发的菌群失衡改善代谢。
3.2 甲状腺功能减退治疗药物
左旋甲状腺素：通过调节肠道菌群影响甲状腺激素吸收和代谢。菌群通过结合T3/T4、调节β-葡糖苷酸酶活性及肠道屏障功能影响左旋甲状腺素生物利用度。临床研究显示益生菌（如VSL#3）可能通过稳定甲状腺激素水平减少药物剂量需求，但部分试验未达显著统计学差异。
3.3 降胆固醇药物
他汀类药物：通过抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇合成，同时具有抗菌活性并调节肠道菌群。研究显示：
- 阿托伐他汀：增加Oscillibacter、Turicibacter丰度，减少Akkermansia
- 瑞舒伐他汀：促进Bacteroides、Butyricimonas增殖，降低厚壁菌门/拟杆菌门比例
益生菌（如L. acidophilus）通过减少总胆固醇和LDL-C水平增强他汀疗效。动物实验表明阿托伐他汀疗效在菌群耗竭模型中减弱。
3.4 降压药物
钙通道阻滞剂（氨氯地平）：通过增加Akkermansia、Bacteroides丰度改善肠道屏障，联用L. plantarum可提升药物生物利用度达25.6%。
血管紧张素转换酶抑制剂（卡托普利）：改变Parabacteroides、Mucispirillum丰度，通过调节紧密连接蛋白改善肠道通透性。
血管紧张素II受体拮抗剂（氯沙坦）：恢复厚壁菌门/拟杆菌门比例，促进Akkermansia增殖。
临床试验显示多菌株益生菌（如L. casei Zhang、B. animalis V9）与他汀联用可显著降低总胆固醇（18.3%）和甘油三酯（25.7%）。
3.5 胃酸分泌抑制剂
质子泵抑制剂（PPIs）：通过降低胃酸屏障导致口腔菌群（如Streptococcus、Rothia）向肠道易位。长期使用增加小肠细菌过度生长（SIBO）风险，益生菌（如L. rhamnosus LR06）可有效降低肠球菌和大肠杆菌水平。
3.6 总结
肠道菌群失衡与肥胖、炎症性肠病、过敏和1型糖尿病相关。维持厚壁菌门/拟杆菌门比例及益生菌数量对高血压、高脂血症等代谢性疾病预防至关重要。慢性药物使用（二甲双胍、他汀、PPIs）可能引发菌群失调，益生菌辅助治疗可缓解腹泻、腹痛等副作用，通过调节甲状腺激素水平、降低血脂及血压改善代谢健康。菌群-药物互作双向影响治疗效果和安全性，需通过生活方式干预维护肠道健康。
4. 展望
药代微生物组学（pharmacomicrobiomics）利用宏基因组学、转录组学和机器学习技术预测个体药物反应。未来需关注益生菌在慢性病治疗中的长期效应，将微生物群知识整合至临床实践以提高疗效、减少不良反应。
5. 结论
药物与肠道菌群的双向互作显著影响治疗效果和副作用。二甲双胍、甲状腺激素替代剂、他汀类药物等可通过调节菌群多样性影响治疗效果，而菌群代谢活动亦改变药物生物利用度。益生菌作为辅助治疗可通过调节肠道菌群减轻胃肠道副作用、改善代谢指标。需开展大规模临床试验优化个性化治疗方案，将微生物群靶向策略整合至精准医学体系。
作者贡献
概念化：A.Z.-R.和S.T.；初稿撰写：A.Z.-R.；审阅编辑：A.Z.-R.和S.T.；可视化：A.Z.-R.；监督：S.T.
利益冲突声明
作者无利益冲突声明。
【全文结束】
