药物发现应用：以人体相关模型加速制药研发Drug Discovery Applications | Patient Analog

药物发现

以人体相关模型加速制药研发

核心应用

• 直接提升临床疗效的患者应用
• 替代传统方法的高性价比方案
• 适用于制药开发的可扩展解决方案
• 获监管机构认可的药物审批方法论

此项突破的意义

• ► 单款药物平均研发成本达26亿美元[1]——新方法学（NAMs）可降低25-40%
• ► 90%的药物在动物测试通过后仍于临床试验失败[2]
• ► 传统研发周期10-15年——人体模型可缩短3-5年
• ► 人体相关预测准确率达87%，远超动物模型的43%[3]

药物发现危机

制药行业正面临生存性挑战：尽管年度研发投入超过2000亿美元，获批新药数量却持续停滞。这种"尤鲁姆定律"（摩尔定律的反向）表明，随着技术进步，药物开发反而变得更为缓慢且昂贵。

根本问题在于转化失败——临床前模型无法准确预测人体反应。关键失败点包括：

• 物种差异：动物生理结构与人类存在本质区别。小鼠缺乏85%的人类药物代谢通路，灵长类受体分布不同，且无动物模型能准确模拟人类免疫反应。
• II期淘汰率：52%的药物因疗效不足在II期临床试验失败——动物模型显示的潜力未能转化为人体效果。
• 后期安全性问题：28%进入III期的药物因动物研究未检测到的意外毒性而失败，单个候选药物损失高达数亿美元。
• 疾病模型局限性：动物诱导疾病无法复现人类疾病的遗传复杂性、进展模式及微环境。

经通胀调整后，每款获批药物的平均研发成本较1975年增长10倍至26亿美元。这种不可持续的趋势正威胁制药创新及患者获取新疗法的机会。企业正逐步退出神经科学和抗生素等高难度疾病领域，因其经济风险过高。

关键数据：仅12%进入临床试验的药物最终获FDA批准，肿瘤药物该比例更降至5%。行业无法承受如此高的淘汰率。

新方法学如何变革各研发阶段

新方法学（NAMs）将人体相关数据整合至药物发现全流程，从根本上改变制药企业识别、验证和开发候选药物的方式。

传统方法：通过动物疾病模型、基因关联研究或生化筛选确定靶点，在转基因小鼠或细胞系中验证。

NAMs变革：患者来源的类器官保留人类疾病的遗传特征。阿尔茨海默病患者的脑类器官可呈现tau蛋白缠结和淀粉样斑块；肿瘤类器官维持原始癌症的异质性。在类器官中进行CRISPR筛选可发现真正可靶向的人类药物靶点。

• 哈勃类器官公司（HUB Organoids）已建立含1000余例患者肿瘤的生物样本库，助力实际疾病组织中的靶点发现
• 脑类器官识别出小鼠模型无法观测的微小头畸形症和自闭症新药物靶点
• 器官芯片炎症模型揭示自身免疫疾病靶点特有的人类细胞因子反应

传统方法：基于无细胞检测和简单细胞系进行药物化学迭代。ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）筛选使用肝细胞和Caco-2细胞。

NAMs变革：器官芯片平台在流动条件下利用人原代细胞进行生理相关ADMET分析。多器官系统可预测首过代谢和全身分布。

• Emulate肝脏芯片对药物性肝损伤的预测敏感度达87%，远超肝细胞培养的50%[3]
• Mimetas OrganoPlate支持384孔格式灌注肾小管高通量筛选
• CN Bio的PhysioMimix平台连接肝、肠、肾模块进行整合药代动力学分析

传统方法：开展大量动物研究（啮齿类及非啮齿类）进行毒理学、药代动力学和疗效评估，包括2年大鼠致癌性研究。

NAMs变革：2022年《FDA现代化法案2.0》取消人体试验前的动物测试强制要求。企业现可用认证的器官芯片和类器官模型支持临床试验申请（IND）。

• Emulate已支持50余项获FDA批准的IND申请使用器官芯片数据
• TissUse的HUMIMIC芯片获欧洲药品管理局（EMA）认可用于人体安全性评估
• 类器官毒性筛查可替代部分啮齿类致癌性研究

传统方法：提交动物疗效、毒理学和药代动力学数据包。临床试验设计基于动物剂量预测。

NAMs变革：患者来源类器官预测个体药物反应，实现患者分层策略。数字孪生模拟优化临床试验设计和给药方案。

• 肿瘤类器官药物敏感性测试对临床反应的预测准确率达88%[4]
• AI驱动的虚拟患者模型使II期试验规模缩减40%
• 器官芯片QT间期延长研究比hERG检测更精准反映人类心脏风险

技术平台

由干细胞或患者活检组织衍生的自组织3D结构，可复现人体器官架构与功能。

核心能力：

• 患者特异性疾病建模（肿瘤类器官、遗传疾病）
• 长期培养（数月到数年）支持慢性病研究
• 生物样本库助力跨人群大规模药物筛选
• 兼容CRISPR功能基因组学筛查

领先平台：哈勃类器官公司（荷兰）、Hubrecht类器官技术、DefiniGEN、Organoid Sciences

含活体人类细胞的微流控设备，通过组织界面、机械力和流体流动模拟器官级生理功能。

核心能力：

• 血管流动实现药物分布和免疫细胞招募
• 机械拉伸模拟呼吸（肺）或蠕动（肠）
• 多器官互联支持系统药代动力学/药效学建模
• 实时生物传感器集成用于连续监测

领先平台：Emulate（美国）、Mimetas（荷兰）、CN Bio Innovations（英国）、TissUse（德国）、Hesperos（美国）

分析复杂生物数据、预测药物特性并设计新型分子的计算方法。

核心能力：

• 生成式AI设计具理想药物特性的新分子
• 表型图像分析从类器官筛选中提取生物学见解
• 自然语言处理挖掘药物重定位机会
• 预测性毒理学模型减少动物测试需求

领先平台：Recursion Pharmaceuticals、Insilico Medicine、Atomwise、Exscientia、BenevolentAI

模拟个体患者生理的计算模型，支持虚拟临床试验和个性化治疗优化。

核心能力：

• 基于基因和生理数据预测患者特异性药物反应
• 虚拟临床试验模拟优化入组前研究设计
• 通过真实世界患者数据持续优化模型
• 与类器官/器官芯片实验验证整合

领先平台：达索系统SIMULIA、Unlearn.AI、GNS Healthcare、Twin Health

案例研究

2021年，Insilico Medicine针对特发性肺纤维化发现新靶点，利用AI设计候选药物，并在18个月内推进至I期临床试验——行业传统平均需4-6年。

核心技术：生成对抗网络（GANs）分子设计、强化学习优化、AI驱动合成规划。

成果：2023年INS018_055进入II期试验并展现早期疗效信号。研发成本预计仅为传统方法的1/10。

Recursion通过成像类器官和器官芯片模型中的数十亿细胞表型，构建了全球最大药物发现数据库。

核心技术：自动化显微镜、深度学习图像分析、高通量类器官培养、与药企的联邦学习合作。

成果：截至2024年已有7个项目进入临床开发，多个资产完全通过AI驱动表型筛选发现。2025年与罗氏/基因泰克达成15亿美元合作。

Emulate肝脏芯片成为首个获FDA认可替代动物测试的器官芯片技术，用于临床试验申请中的药物性肝损伤预测。

核心技术：含非实质细胞的人原代肝细胞共培养系统，集成TEER和生物标志物监测。

成果：超50项FDA申报包含Emulate芯片数据。多款仅凭动物数据会推进的药物因检测到人类特异性毒性而提前终止，节省数亿美元成本。

主要药企对NAMs平台进行重大投资：

• 罗氏/基因泰克：向Emulate器官芯片技术投资1.9亿美元；内部建立肿瘤学类器官平台
• 强生：与Mimetas达成ADME筛选战略合作；动物实验减少40%
• 赛诺菲：iPSC衍生类器官平台用于罕见病药物发现；与Insilico开展AI合作
• 阿斯利康：自建器官芯片设施；承诺到2030年减少80%动物实验
• 辉瑞：肿瘤类器官生物样本库用于免疫肿瘤学；临床试验设计整合数字孪生技术

由汉斯·克利弗斯（Hans Clevers）创立，建立全球最大患者来源肿瘤类器官库，涵盖40余种癌症类型、1500多名患者。

核心技术：专有类器官培养协议、自动化生物样本库系统、高通量药物筛选平台、机器学习反应预测。

成果：与全球十大制药公司中的8家合作开展肿瘤药物研发。肿瘤类器官药物敏感性与患者治疗效果在88%的案例中一致，推动精准肿瘤学发展。

NAMs监管格局

全球监管机构近年大幅转变对NAMs的态度，认可人体相关测试方法的科学价值与伦理必要性。

该里程碑立法取消人体临床试验前的强制动物测试要求，正式认可NAMs为替代方案。关键条款包括：

• 接受替代方法：明确允许使用细胞检测、器官芯片、微生理系统、计算机模型等非动物方法
• 无偏好要求：若存在科学适用的替代方案，FDA不得强制动物测试
• 认证路径：建立NAMs用于监管的新验证与认证流程

"创新科学与技术新药途径"（ISTAND）项目为NAMs平台提供药物开发工具认证路径。

认证步骤：

• 提交意向书说明NAMs及其使用场景
• 提交含验证研究与性能标准的认证计划
• 提交完整认证材料供监管审查
• 获FDA认证决定用于特定应用

EMA通过创新工作组和"3Rs倡议"（替代、减少、优化动物使用）接纳NAMs：

• 科学建议：申办方可申请EMA对NAMs纳入申报材料的指导
• 认证意见：对药物开发新方法论发布正式意见
• ICH协调：与国际伙伴合作制定全球NAMs认可标准

全球监管机构正推动NAMs标准化：

• 日本PMDA：接受器官芯片数据用于肝毒性评估
• 加拿大卫生部：制定与FDA方法一致的NAMs指南
• 新加坡HSA：在IND申报中试点NAMs项目
• 中国NMPA：评估类器官肿瘤模型用于肿瘤药物审批

关键里程碑：2025年FDA首次接受完全依赖NAMs数据（器官芯片和计算模型）且无传统动物研究的IND申请——行业分水岭事件。

成本与时间对比

投资回报分析

典型中型药企每年投入5000万美元建设NAMs平台：

• 第1-2年：平台建设、培训、监管认证，净投入阶段
• 第3-4年：动物研究成本降低20-30%，首次IND申报使用NAMs数据
• 第5年起：临床成功率提升40-50%，单个项目避免后期失败可节省5-10亿美元

行业预测：到2030年，整合NAMs的药物发现将使每款获批药物平均成本降低8亿美元，行业整体批准率从12%提升至20-25%。

实施策略

• 差距分析：评估当前研发管线中NAMs整合机会
• 技术选择：匹配平台能力与治疗领域及疾病适应症
• 监管策略：早期与FDA/EMA沟通特定应用的认证路径
• 构建vs采购：评估内部开发、合作或CRO服务模式

• 概念验证：并行运行NAMs与现有动物模型对比研究
• 验证：证明与历史临床数据的预测一致性
• 培训：提升研发团队新技术应用能力
• 标准操作程序：建立质量体系与标准化协议

• 平台扩展：在多治疗领域推广NAMs整合
• 监管申报：在IND/CTA申请中纳入NAMs数据
• 流程整合：将NAMs工作流嵌入标准研发SOP
• 数据基础设施：构建多模态数据整合分析能力

• 持续改进：基于临床转化结果优化模型
• AI/ML增强：利用专有NAMs数据训练预测算法
• 外部协作：参与行业联盟推动标准化
• 监管倡导：参与指南制定与认证标准建设

成功关键：实现最高投资回报的企业将NAMs整合至整个研发管线而非孤立应用。端到端整合可放大各阶段收益。

药物发现的未来

人体模拟技术、人工智能与监管变革的融合正彻底改变新药研发模式。未来十年展望：

• 组装体：自组装多器官类器官系统模拟复杂生理互动（如肠-脑轴）
• 血管化类器官：突破性血管化技术实现更大功能组织模型
• 免疫兼容模型：含人类免疫细胞的器官芯片革新免疫肿瘤学研究
• 实时生物传感器：药物暴露期间连续监测细胞代谢与生物标志物

• 生物学基础模型：基于生物数据训练的大模型精准预测药物反应
• 自动化实验室系统：AI引导机器人平台同步运行数千类器官实验
• 联邦学习网络：药企通过隐私保护AI模型共享数据洞察
• 数字孪生成熟：患者特异性虚拟模型成为临床试验设计标准工具

• 2028年前：50%的临床前毒理学研究采用NAMs作为主要方法
• 2030年前：药物开发平均周期从12+年缩短至7-8年
• 2032年前：临床试验成功率从12%提升至25%
• 2035年前：除复杂生物制剂外，多数药物类别基本淘汰动物测试

• 标准化缺失：类器官培养、器官芯片操作及数据报告缺乏统一标准
• 验证需求：需大规模回顾性研究关联NAMs预测与临床结果
• 获取壁垒：高成本与技术复杂度限制中小企业与学术实验室应用
• 人才短缺：兼具传统生物学与先进人体模拟技术的复合型人才不足

核心结论：当前拥抱NAMs的企业正站在制药革命前沿。问题已非这些技术是否将变革药物发现，而是企业能否快速适应以保持竞争优势。

常见问题

NAMs能否完全取代药物发现中的动物测试？

尚未完全实现。《FDA现代化法案2.0》取消了动物测试强制要求，但未禁止其使用。目前NAMs可在特定领域（如肝损伤预测）替代动物研究，但复杂全身毒性、生殖毒性等仍依赖动物模型。目标是分层策略：NAMs处理多数筛选决策，仅对特定监管需求保留靶向动物研究。

如何获取FDA/EMA对NAMs数据的监管认可？

主要路径包括：(1) FDA ISTAND项目——为特定场景提交NAMs认证申请；(2) IND前会议——申报前讨论数据纳入方案；(3) 适用性认证——证明平台满足性能标准；(4) 支持性数据——即使未正式认证，NAMs数据可补充传统研究。关键在于早期监管沟通，机构对NAMs持开放态度但需科学论证。

实施NAMs的典型投资规模？

投资差异显著：(1) CRO服务——单次研究5-50万美元，无资本投入；(2) 平台许可——商业器官芯片系统年费50-200万美元；(3) 内部建设——2-3年投入500-2000万美元。多数药企先通过CRO建立认知，再针对战略领域自建能力。投资回报需计算避免的动物研究成本（单次10-100万美元）、时间缩短及成功率提升——单次避免III期失败即可覆盖十年NAMs投入。

哪些治疗领域受益最大？

NAMs在动物模型转化率最低的领域价值最高：

• 肿瘤学：患者肿瘤类器官预测准确率达88%，远超异种移植模型
• 神经科学：脑类器官模拟人类特异性神经退行性病变
• 肝病：人肝脏芯片对肝损伤预测敏感度87% vs 传统方法50%
• 罕见病：患者iPSC模型是研究无动物等效疾病的唯一途径
• 免疫学：人类免疫反应差异使含免疫细胞的器官芯片不可或缺

AI与人类模拟技术如何协同？

形成加速发现的协同闭环：(1) AI设计，NAMs验证——生成式AI提出新分子，器官芯片验证人体疗效；(2) NAMs生成数据，AI学习——高通量类器官筛选训练AI预测药物反应；(3) 数字孪生桥梁——AI整合器官芯片数据创建虚拟患者；(4) 闭环优化——AI分析结果迭代优化分子与模型。Recursion等公司正实践此模式，通过AI分析数百万类器官图像识别新候选药物。

NAMs的主要局限性？

(1) 复杂度vs通量——生理相关性越高模型通量越低；(2) 标准化缺口——缺乏通用协议；(3) 成本壁垒——初始投入与专业要求高；(4) 验证需求——各平台需临床验证。行业联盟正加速制定标准化框架。

NAMs全面应用时间表？

2026-2028年：成为肝毒性与心脏安全标准工具；2030年：替代50%以上动物研究；2035-2040年：整合度超80%（随监管扩展与成本下降）。当前实施NAMs的早期采用者将在3-5年内获得显著竞争优势。

制药业最佳类器官平台？

领先平台：哈勃类器官公司（3000+肿瘤细胞系）、Emulate（FDA认证器官芯片）、Mimetas（384孔OrganoPlate）、CN Bio（多器官PhysioMimix）、TissUse（HUMIMIC芯片）。选择需考虑治疗领域、通量需求与监管策略，多数药企针对不同应用组合使用多平台。

NAMs能否测试生物制剂和抗体？

是，NAMs对生物制剂尤为关键。器官芯片可模拟：单抗组织渗透、抗体药物偶联物（ADC）疗效、双特异性抗体功能、CAR-T细胞浸润、检查点抑制剂反应。人体细胞对生物制剂至关重要，多器官芯片可评估动物模型无法实现的全身药代动力学。

传染病药物研发的应用？

NAMs正变革传染病研究：肺类器官模拟呼吸道病毒（流感、新冠）；肠类器官研究肠道病原体；肝类器官建模肝炎与疟疾；脑类器官研究寨卡病毒。这些人体模型捕捉物种特异性宿主-病原体互作，加速抗病毒与抗菌药物开发。

【全文结束】