研究显示，科学家确定了一种控制DNA基本构件生产的“关键角色”——这一发现解释了为何某些癌症对特定治疗产生耐药性。
2025年12月12日
NUDT5二聚体（红色）和PPAT四聚体（蓝色）。图片来源：Tuan-Anh Nguyen，CeMM
嘌呤：DNA的基本组成部分
嘌呤是DNA的基本构件之一。细胞可通过回收旧材料或从头合成嘌呤，后者是一个需要大量能量、由名为PPAT的酶驱动的过程。若此合成过程不受控制，嘌呤会在细胞中积累。当患者服用模仿嘌呤的癌症治疗药物时，问题便显现：细胞制造的嘌呤会有效竞争过药物，使其失效。
如今，科学家阐明了名为NUDT5的酶如何作为PPAT的“手刹”，防止其触发过量嘌呤生产。这项发表在著名期刊《科学》上的研究，部分由创新药物计划（IMI）通过EUbOPEN项目资助。尽管NUDT5已知参与细胞能量代谢和信号传导，但它在嘌呤生产中的作用是一个重大突破。该发现源于牛津大学EUbOPEN科学家开发的一种名为dNUDT5的分子降解剂，它能完全清除细胞中的NUDT5。研究发现，以这种方式移除NUDT5会解除对嘌呤合成的“刹车”，导致其失控。进一步实验证实，NUDT5通过物理附着在PPAT酶上，从而阻止其驱动嘌呤生产。
兼职分子支架的分子
“这一发现以最好的方式带来了巨大惊喜，”该论文高级作者、牛津大学的基利安·休伯（Kilian Huber）表示，“一种长期被认为具有单一、明确定义功能的酶，结果兼职充当了分子支架——这在该酶家族中前所未见。它挑战了教科书上关于细胞如何调节DNA构件生产的观点，并提供了对细胞控制的基本见解。这也提醒我们，在科学中，永远不要想当然——即使是熟悉的蛋白质仍可能带来惊喜。”
这一结果可能指导开发更新更好的癌症治疗方法，因为理解NUDT5如何作为嘌呤生产的“手刹”，为癌细胞如何响应靶向DNA的药物（如硫嘌呤类）提供了新见解。关键的是，它可能带来用于指导硫嘌呤疗法的新生物标志物，以及靶向NUDT5-PPAT相互作用的新治疗策略。这些发现还可能推进嘌呤代谢起作用的罕见遗传病和炎症疾病的治疗。“这是一个明确的示范，说明基础发现如何能带来更个性化和有效的疗法，”休伯教授强调。
该研究还凸显了EUbOPEN工作的重要性，该计划正开发高质量的化学探针（如NUDT5降解剂）并向科学界提供。“通过开发NUDT5降解剂（dNUDT5），我们生成了一种强效、选择性的工具，揭示了该蛋白质在细胞中的功能——在本例中，揭示了一个全新的非酶功能，”休伯教授解释道，“该研究表明，此类化学工具如何能转变我们对疾病生物学的理解，并加速新治疗机会的识别。”
公私合作模式——弥合基础研究与实际药物开发的鸿沟
据休伯教授称，EUbOPEN的公私合作性质对其成功至关重要。“对我而言，这种结构使学术团体能够在追求基础发现科学的同时，借鉴制药行业的药物发现经验和质量标准——包括将化学探针转化为可信治疗起点所需的严格标准，”他指出，“这种合作框架有助于弥合基础研究与实际药物开发之间的鸿沟，最终确保发现符合最高科学和转化质量标准。”
NUDT5的下一步
展望未来，该团队将更详细探索NUDT5-PPAT“手刹”机制在癌细胞和免疫细胞中的工作原理。他们还将评估这些酶能否作为治疗反应的标志物，并继续开发可能成为未来治疗起点的分子——这些治疗将通过降解NUDT5或稳定NUDT5-PPAT配对来发挥作用。同时，他们将对其他知名酶应用类似实验方法，以期发现更多隐藏功能，为其他疾病及其治疗提供新见解。
EUbOPEN由创新药物计划（IMI）支持，IMI是欧盟与欧洲制药业之间的合作伙伴关系。
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