首个AI设计的药物将是什么？这些抗病抗体是有力竞争者
在首个AI设计的蛋白质问世仅一年后，科学家们正准备开展测试AI设计抗体的临床试验。
抗体（粉红色）与流感病毒（棕色）结合的示意图。来源：Juan Gaertner/Science Photo Library
生物学家去年在蛋白质设计领域取得了一个里程碑：利用人工智能（AI）绘制出全新的抗体分子。然而，这些原理验证设计缺乏商业抗体药物所具有的效力和其他关键特性，而后者每年销售额达数百亿美元。
经过一年的进步，科学家们表示，他们正处在将AI设计的抗体转化为潜在疗法的临界点。近几周来，多个团队报告称，他们已成功使用专有的商业AI工具和开源模型制造出具有抗体药物特性的抗体。
加利福尼亚大学欧文分校合成生物学家刘畅（Chang Liu）表示："这些最新努力是极为强大的进展，促进了抗体工程的普及化。"
丹麦技术大学（位于孔恩斯灵比）的蛋白质工程师蒂莫西·詹金斯（Timothy Jenkins）补充道，从头设计抗体的最新成功浪潮"将对我们将在临床试验中看到的从头设计治疗药物的数量和速度产生重大影响"。
精准的纳米抗体
治疗性抗体通常是通过筛选大量不同的抗体来找到能够识别特定目标的抗体。但有时，这些筛选只能找到与目标结合较弱或识别目标上错误区域的抗体。
马萨诸塞州剑桥市抗体设计公司Nabla Bio首席执行官苏尔吉·比斯瓦斯（Surge Biswas）表示："精确度不高。"相反，科学家们希望指定抗体的期望目标——例如与疾病相关的酶的活性位点——并让AI模型提出设计。"AI指导设计的前景在于，你可以实现原子级别的精确度，"比斯瓦斯补充道。
抗体——以极高的特异性识别外来分子（如病原体产生的分子）的免疫蛋白——一直是AI设计的挑战。AlphaFold等AI模型一直难以预测抗体柔性环区域的形状，而抗体正是利用这些区域来识别其目标的。
麻省理工学院（位于剑桥）的机器学习科学家加布里埃莱·科尔索（Gabriele Corso）表示，过去一年开发的新工具——包括AlphaFold的更新版本——在建模这些柔性区域方面表现更好。抗体设计也取得了进展。
10月，科尔索及其同事描述了BoltzGen模型，表明它可以巧妙地设计"纳米抗体"——类似于鲨鱼和骆驼产生的分子的小型、简单抗体——以对抗与癌症、病毒和细菌感染及其他疾病相关的蛋白质。在大多数情况下，研究人员在细胞中表达15个最有希望的设计并在实验室实验中测试后，就确定了具有强目标结合能力的抗体。然而，这些分子尚未在疾病模型中进行测试。
其他团队也在取得类似进展。例如，加利福尼亚州斯坦福大学和帕洛阿尔托Arc研究所的一个团队也发布了一个能够高效设计纳米抗体的模型。上个月，2024年突破背后的团队——由华盛顿大学（位于西雅图）的诺贝尔奖得主生物物理学家戴维·贝克（David Baker）领导——在《自然》杂志上报告称，他们使用另一种开源工具在纳米抗体设计方面取得了显著改进。
全长抗体
AI抗体设计中最大胆的声明来自应对这一挑战的公司。上个月，加利福尼亚州旧金山的Nabla和Chai Discovery的科学家表示，他们已使用AI工具制造出"类药物"抗体。
两个团队都表示，除了由单一氨基酸链组成的纳米抗体外，他们还生成了全长抗体。贝克的团队在报告中也描述了此类设计。实验室实验表明，一些设计分子识别了多种疾病目标——包括被称为G蛋白偶联受体（GPCRs）的分子，这些分子对传统抗体设计工作构成了挑战——其效力与商业抗体药物相当。它们还具有可能决定药物候选物成败的有用特性，例如能够高水平生产并仅识别其预期目标。
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