柏林讯 一项国际I/II期临床试验结果显示，一种正在接受美国食品药品监督管理局（FDA）审评的实验性口服药物在HER2突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出持久的抗肿瘤活性。
在三个队列共209名患者中，塞瓦伯替尼在先前接受过治疗但未接触过HER2靶向药物的患者中应答率达64%（95%置信区间53-75），在已接受过HER2靶向抗体药物偶联物的患者中为38%（95%置信区间25-52），在未经治疗的初治患者中达71%（95%置信区间59-81）。
休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心的雷修宁医学博士在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上报告称，这种可逆性酪氨酸激酶抑制剂的中位缓解持续时间高达11个月，完全缓解率占患者总数的3.8%。
雷修宁表示：“塞瓦伯替尼在HER2突变型非小细胞肺癌患者中，无论是在既往接受过治疗的患者群体还是在一线治疗环境中，均展现出稳健且持久的应答。”她指出最常见的副作用腹泻是可管理的，在SOHO-01试验中未发生肺炎或间质性肺病病例。
雷修宁强调，亚组分析显示应答在预定义各组中具有一致性，包括脑转移患者以及先前接受过铂类化疗或免疫治疗的患者。该研究结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。
雷修宁解释道，NSCLC中的HER2突变型肿瘤较为罕见，仅占所有病例的约2%，最常见的突变发生在酪氨酸激酶结构域（TKD）。当前标准治疗是在一线环境中使用基于铂类的化疗，无论是否联合抗PD-1/PD-L1治疗。
据药物制造商拜耳公司披露，塞瓦伯替尼目前正接受FDA优先审评，其安全性和有效性正在一项进行中的全球III期临床试验中评估一线治疗效果。
已获批用于HER2突变型NSCLC的靶向药物包括德曲妥珠单抗（T-DXd，商品名Enhertu）——疗效显著但与间质性肺病风险相关——以及用于携带HER2 TKD激活突变的非鳞状肿瘤的宗格替尼（zongertinib，商品名Hernexeos）。
鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心的安妮-玛丽·丁格曼斯医学博士指出，虽尚不确定HER2突变型NSCLC是否更具侵袭性，但患者更易发生脑转移。携带Y772_A775dupYVMA激活型HER2突变的患者（该研究中超过三分之二参与者存在此突变）脑转移终身风险约为40%。
丁格曼斯表示：“宗格替尼在Beamion LUNG-1试验中在约40%患者中诱导颅内应答，且塞瓦伯替尼治疗组在疾病进展初期出现脑转移的患者较少，这些发现令人鼓舞。”但她同时强调两种药物的腹泻发生率较高（塞瓦伯替尼为84-91%，其中5-23%为3级或以上严重程度）。
丁格曼斯补充道：“两项研究均因毒性进行了剂量调整。我特别关注腹泻的持续时间，因其可能严重影响患者生活质量，并决定患者是否认为毒性在可接受范围内。”
研究详情
雷修宁报告了SOHO-01研究中D、E、F三个队列的结果。该开放标签I/II期研究针对局部晚期或转移性HER2突变型NSCLC患者测试口服塞瓦伯替尼（每日两次，20毫克）。
三个队列中，患者中位年龄60-65岁，58-70%为亚洲人，22-27%为白人；超三分之二为从不吸烟者，几乎所有患者为腺癌类型，12-27%存在脑转移，超90%的HER2突变为酪氨酸激酶结构域（TKD）激活型。
研究主要终点为盲法评估的客观应答率，次要终点包括缓解持续时间和无进展生存期（PFS）。
- 队列D（81名先前治疗但未接触HER2靶向药物患者，中位随访13.8个月）：57%接受过一线治疗，23%接受过三线以上治疗（主要为化疗和抗PD-1/PD-L1）。塞瓦伯替尼诱导部分缓解率62%、完全缓解率2%（两名患者），25%最佳应答为疾病稳定；中位缓解持续时间9.2个月，中位PFS达8.3个月。
- 队列E（55名已接受HER2靶向抗体药物偶联物患者，75%使用过T-DXd，中位随访11.7个月）：33%部分缓解，5%完全缓解（三名患者），42%疾病稳定；中位缓解持续时间8.5个月，PFS为5.5个月。
- 队列F（73名初治患者，中位随访9.9个月）：67%部分缓解，4%完全缓解（三名患者），22%疾病稳定；中位缓解持续时间达11个月，中位PFS尚未达到。
几乎所有患者均报告药物相关不良事件，31%发生3级或以上治疗相关事件。28%患者需剂量调整（7-12%因腹泻），3%因药物毒性终止治疗。
除腹泻外，常见药物相关不良事件（任一队列发生率≥20%）包括皮疹、甲沟炎、口腔炎、贫血、低钾血症、瘙痒、恶心、脂肪酶与淀粉酶升高及食欲下降。高级别不良事件含4级呼吸困难、低钾血症和丙氨酸氨基转移酶升高（各一例），以及一例心肺骤停致死病例。
拜耳公司资助了SOHO-01研究。雷修宁披露与艾伯维、阿斯利康、勃林格殷格翰、第一三共、礼来、默克等多家药企存在合作关系，共同研究者含拜耳员工。丁格曼斯作为SOHO-01当地主要研究者，报告与拜耳、阿斯利康、罗氏等企业存在合作关系。
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