本期以欧洲心脏病学会（ESC）指南《2025年心血管疾病与妊娠管理指南》开篇，该指南由比利时根特大学医院的朱莉·德巴克尔及其同事撰写。自上一版指南于2018年发布以来，新证据不断涌现，临床关注点在多个方面发生变化，需进行更新讨论。这些变化包括妊娠心脏团队的重要性、孕前咨询和风险分层的方法，以及妊娠期、哺乳期和产后期的药物使用。通过新指南，作者旨在为患者和护理人员提供基于最新证据的指导。降低孕产妇死亡率和发病率是世界卫生组织（WHO）的关键优先事项。在管理孕产妇和胎儿健康时，必须平衡治疗需求的风险与益处。由于该领域前瞻性或随机研究稀缺（常因伦理原因无法开展），指南中大多数建议基于C级证据。因此，需要更多注册表（如妊娠与心脏疾病注册表和欧洲先天性异常监测网络）及前瞻性研究以深化认知。
本期继续聚焦心力衰竭（HF）和心肌病研究。基因在心血管疾病中的作用日益凸显。在扩张型心肌病（DCM）先证者检出致病或可能致病变异后，对家族成员进行基因筛查仍是基因检测的主要应用。尽管建议对所有一级亲属进行心脏筛查，但家族成员的先验风险各不相同。因此，筛查方案应根据个体和家族层面的基因与临床信息定制。荷兰马斯特里赫特大学的乔布·维尔东肖特及其同事在题为《扩张型心肌病患者家族成员的临床护理：ESC心力衰竭协会、心肌与心包疾病工作组及心血管基因组学委员会临床共识声明》的特约文章中，提供了风险评估和随访筛查的工具，并讨论如何整合基因型特异性信息、心脏影像和心电图（ECG）结果以个性化心脏筛查方案，这有望提升个体化风险预测。家族成员中DCM的早期表型检测仍是研究热点。此外，初步数据表明，对表型极轻微的家族成员进行早期治疗干预可能指导未来管理。文章提出系统策略确定家族成员患DCM的先验风险，并探讨基因型-表型知识整合对家族管理的潜力。最后强调当前知识缺口及未来改进风险预测、早期疾病检测和治疗的机会。
肾功能在心力衰竭中扮演重要角色，但肾功能变化轨迹与心衰事件的关联尚不明确。法国洛林大学南锡校区的小林正岳及其同事在题为《射血分数降低型心力衰竭住院前后肾功能轨迹》的快速通道临床研究中，利用EPHESUS和EMPHASIS-HF试验的个体患者数据及BARCELONA队列"真实世界"数据，研究心衰相关事件前后肾功能变化轨迹。在8587名患者（EPHESUS/EMPHASIS-HF；中位随访17.1个月）中，14.1%发生心衰相关事件；在2048名患者（BARCELONA；中位随访47.0个月）中，33.8%发生事件。在EPHESUS/EMPHASIS-HF队列中，发生心衰相关事件的患者在事件前1年估算肾小球滤过率（eGFR）下降更陡峭（平均-4.83 mL/min/1.73 m²/年），而未发生事件者下降较缓（-1.18 mL/min/1.73 m²/年）。事件后1年，eGFR继续下降但速率减慢（平均-3.45 mL/min/1.73 m²/年）。BARCELONA队列观察到类似轨迹。纽约心功能分级恶化与心衰事件前eGFR加速下降平行。
作者总结：心力衰竭中肾功能下降可能提前1年预示心衰住院或死亡，与症状性充血相关。监测eGFR变化斜率而非依赖特定阈值，有助于早期识别高风险患者。该文配有澳大利亚新南威尔士大学布伦登·纽恩和美国波士顿布莱根妇女医院穆西塔·瓦杜加纳坦的社论，指出尽管eGFR斜率的应用价值仍需探索，但本研究为肾功能与心力衰竭的动态交互提供了新见解。尽管eGFR斜率尚未适用于常规实践或心衰试验，但深入研究将极大推动对这两种紧密关联疾病的理解——距其首次被发现关联已近两百年。
新诊断的非缺血性心肌病（NICM）或心肌梗死/冠状动脉疾病（MI/CAD）患者，在指南推荐药物治疗启动和剂量调整的早期阶段，面临更高的猝死（SCD）风险。德国汉诺威医学院的大卫·邓克及其同事在题为《穿戴式心脏复律除颤器评估新诊断非缺血性或缺血性心肌病患者猝死风险：德国全国SCD-PROTECT研究》的快速通道临床研究中，通过评估室性心动过速/心室颤动（VT/VF）导致的猝死性心脏骤停（SCA），评估该人群风险。2021年12月至2023年5月间德国所有接受穿戴式心脏复律除颤器（WCD）的患者被纳入观察性多中心SCD-PROTECT研究。主要终点为WCD恰当治疗的VT/VF导致的首次SCA发生率，以每100患者年事件数（95%置信区间）表示。在约2万名患者队列中，NICM组平均年龄59岁，MI/CAD组64岁；女性占NICM组24%、MI/CAD组16%。研究起始时左心室射血分数（LVEF）为NICM组27±10%、MI/CAD组28±8%。NICM和MI/CAD患者的WCD首次恰当治疗发生率分别为每100患者年6.1例和8.6例事件。在平均66天内，53% NICM患者和52% MI/CAD患者LVEF改善至>35%。随访期间，36%患者在WCD使用结束后植入心脏复律除颤器。总死亡率为0.8%，0.5%患者发生不恰当电击（图1）。
作者总结：SCD-PROTECT研究凸显了新诊断LVEF降低患者在指南推荐药物治疗优化早期阶段，无论缺血或非缺血病因，VT/VF导致SCA的重大风险。WCD可在LVEF改善至>35%前为大多数患者提供SCD保护。
射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者中，利钠肽（NP）水平升高与心衰住院或死亡风险增加相关，支持其作为临床试验富集标准以确保更高事件率。然而，肥胖相关HFpEF患者NT-proBNP水平较低，远低于当代试验的阈值。鉴于大多数HFpEF患者伴有肥胖，基于NP的入组标准导致可能受益人群的代表性不足。美国梅奥诊所罗切斯特院区的巴里·博劳格及其同事在题为《HFpEF-ABA评分在射血分数保留型心力衰竭中比利钠肽更有效的富集工具》的快速通道会议文章中，讨论了HFpEF-ABA评分——该评分使用年龄、体重指数（BMI）和心房颤动（AF）史三个普遍可及标准诊断HFpEF，无需NT-proBNP，可提供替代性NP无关富集标准。在SUMMIT试验中，使用葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1受体激动剂替泽帕肽治疗降低了肥胖相关HFpEF患者心血管死亡或心衰恶化的风险。作者旨在确定HFpEF-ABA评分在表征HFpEF患者及其对替泽帕肽治疗反应中的作用，并评估其是否可替代NT-proBNP以富集心衰事件风险。SUMMIT试验主要结果、研究方案和统计分析计划已发表。简言之，肥胖相关HFpEF患者（EF≥50%，BMI≥30 kg/m²）按1:1随机分配至安慰剂或替泽帕肽组（剂量滴定至15.0 mg/周）。共同主要终点为首次发生心血管死亡或心衰恶化的时间，以及52周时堪萨斯城心肌病问卷-临床摘要评分（KCCQ-CSS）变化。SUMMIT试验的这项事后分析表明，HFpEF-ABA评分越高，患者肥胖相关HFpEF疾病严重程度越高（图2），心衰事件风险显著增加，且对替泽帕肽的绝对获益信号更强。
作者指出，当前结果仅适用于肥胖相关HFpEF患者，需进一步研究明确HFpEF-ABA评分在低BMI人群中的影响。数据显示，对于NT-proBNP水平受抑制的肥胖HFpEF患者，HFpEF-ABA评分提供比当前NT-proBNP阈值更优越、更包容和全面的富集标准，可用于未来试验以提高入组速度并增强结果在社区HFpEF患者中的普适性。
Filamin C基因截短变异（FLNCtv）是遗传性DCM和非扩张型左心室心肌病（NDLVC）的常见病因，两者均以心律失常并发症和猝死风险增加为特征。目前尚无针对FLNCtv心肌病的基因特异性疗法。CRISPR激活（CRISPRa）通过转录激活上调基因表达而不切割基因组，为FLNC等大尺寸基因（传统腺相关病毒载体基因替代不可行）提供有前景的策略。然而，CRISPRa尚未在体内用于心肌病治疗。西班牙国家心血管研究中心马德里分部的罗德里戈·卡尼亚斯-阿尔瓦罗及其同事在题为《CRISPR激活修复小鼠FLNC截短变异导致的心电图异常》的快速通道会议文章中，测试了CRISPRa治疗FLNCtv心肌病的疗效。作者构建了模拟人类致病变异的FLNC外显子15杂合缺失小鼠模型（FLNC-Ex15del/wt），通过定量逆转录PCR（qRT-PCR）和蛋白印迹评估心脏FLNC表达，并利用心电图（包括氟卡尼激发）评价电功能。他们设计了心脏特异性一体化AAV-CRISPRa系统：在cTnT启动子下编码与VP64转录激活域连接的失活Cas9（dSaCas9-VP64），以及在HL-1心肌细胞中优化的单导向RNA（sgRNA）。最终构建体包装于肌向性AAVMYO衣壳中，全身给予FLNC突变小鼠。注射5周后，qRT-PCR、心电图和表达分析显示FLNC表达恢复及心电图异常修复。FLNC-Ex15del/wt小鼠无明显收缩功能障碍，但显示显著心电图异常，包括QRS间期延长和振幅降低。氟卡尼诱发约40%突变小鼠室性心律失常，进一步加剧心电图改变。突变心脏FLNC mRNA和蛋白水平降低，符合单倍体不足。HL-1细胞转染研究确定高效sgRNA和支架组合，使内源FLNC表达最高上调1.8倍。全身给予CRISPRa构建体32周后，突变小鼠FLNC mRNA恢复至野生型水平。治疗后心电图显示QRS振幅增加，且氟卡尼诱发的心律失常在治疗动物中完全预防。
作者总结：该杂合FLNCtv模型部分重现DCM/NDLVC患者中观察到的电生理异常，为疾病发病机制提供宝贵见解。更重要的是，本研究首次在体内证明CRISPRa-AAV介导的基因激活可有效治疗单倍体不足驱动的遗传性心肌病。即使疾病发作后，电功能障碍仍可通过靶向治疗逆转。这些发现为CRISPRa-AAV平台在解决基因剂量不足型心脏疾病中的广泛应用开辟新途径。
本期还包含两篇讨论论坛文章。美国西奈山伊坎医学院纽约分部的渡边敦之在题为《主动治疗主动脉瓣狭窄合并心脏转甲状腺素淀粉样变性的 immortal time bias》的评论中，评述了奥地利维也纳医科大学克里斯蒂安·尼切等人近期发表的《心脏转甲状腺素淀粉样变性治疗改善重度狭窄主动脉瓣置换术后结局》一文。尼切团队在另一篇回应中进行答复。
编辑希望本期《欧洲心脏杂志》能引起读者兴趣。
克雷亚博士报告获得雅培、阿斯利康、百时美施贵宝、奇正制药等公司演讲费用（与本文无关）。
特此感谢林赛·华盛顿、约翰娜·哈格勒、阿米莉亚·迈尔-巴特谢莱特和马丁·迈尔对本文编撰的帮助。
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