性激素结合球蛋白(SHBG)在中风发病机制中的因果性质尚不确定。我们探讨了SHBG水平是否通过心脏代谢特征与中风存在因果关联。进行了一项网络双样本孟德尔随机化(MR)研究，以确定心脏代谢特征在SHBG水平对中风亚型因果效应中的中介作用。进一步进行了双样本MR分析，以探索显著的心脏代谢中介因子与SHBG水平之间的反向关联。MR结果表明，遗传增加的SHBG水平对任何中风（优势比[OR] = 0.941；95%置信区间[CI]：0.898, 0.984）、任何缺血性中风（OR = 0.951；95% CI：0.922, 0.981）和小血管中风（OR = 0.871；95% CI：0.765, 0.977）具有保护作用。此外，遗传升高SHBG水平与较低的腰围（WC，β = -0.091；95% CI：-0.136, -0.046）、腰臀比（WHR，β = -0.057；95% CI：-0.084, -0.030）、甘油三酯（TG，β = -0.188；95% CI：-0.249, -0.127）、收缩压（β = -0.799；95% CI：-1.068, -0.530）和舒张压（β = -0.436；95% CI：-0.605, -0.267）以及降低2型糖尿病（T2DM）风险（OR = 0.684；95% CI：0.400, 0.968）相关，在发现数据集和复制数据集中均如此。这些心脏代谢特征中介的SHBG水平对任何中风、任何缺血性中风或小血管中风的因果效应比例范围为17.8%至52.7%；而SHBG水平对WC、WHR和TG与中风因果关联的中介效应比例范围为18.4%至68.3%。我们的研究结果表明，遗传升高的SHBG水平通过关键心脏代谢中介因子（主要是WC、WHR和TG）对中风风险具有保护作用。这些途径支持SHBG作为中风预防的潜在生物标志物和治疗靶点。
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