性别差异在P-Tau217水平、tau蛋白聚集与认知衰退中的体现
关键要点
问题：女性性别与β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积是否会协同影响血浆磷酸化tau217（p-tau217）水平？p-tau217水平能否预测性别特异性的区域性tau蛋白聚集（通过正电子发射断层扫描神经成像测量）？
发现：相较于男性，女性在较高Aβ沉积水平下表现出升高的血浆p-tau217水平；在相同p-tau217水平下，女性在多个脑区的横断面及纵向tau蛋白累积量均显著高于男性。次要分析还表明，当p-tau水平较高时，女性认知衰退速度往往快于男性。
意义：tau蛋白病理及认知衰退的性别差异可能源于Aβ相关的p-tau机制，提示在阿尔茨海默病机制研究和靶向p-tau的干预措施中需纳入性别因素考量。
摘要
重要性：在Aβ水平较高的个体中，女性比同龄男性表现出更高的不可溶性tau蛋白负担及累积速度，但尚不清楚该性别差异是否受可溶性磷酸化tau（p-tau）——阿尔茨海默病早期生物标志物——的影响。
目的：探究性别与Aβ沉积是否协同预测血浆磷酸化tau217（p-tau217）水平，以及p-tau217水平是否以性别特异性方式预测横断面及纵向tau蛋白聚集（通过正电子发射断层扫描[PET]测量）。
设计、环境与参与者：本项纵向研究分析了2024年9月7日至2025年10月29日的数据，数据来自1项临床试验队列和4项观察性研究队列，包含无认知障碍的男性和女性。所有参与者在基线时均接受tau PET（18F-flortaucipir或18F-MK-6240）和血浆p-tau217检测。认知功能通过阿尔茨海默病临床前期认知复合量表评估。5个队列中有3个提供认知数据，平均随访4.6年（标准差3.1年）。5个队列的tau PET平均随访时间为3.6年（标准差1.7年）。
暴露因素：自报性别（男/女）、tau PET及p-tau217检测。
主要结局与测量指标：主要分析采用线性和混合效应模型，评估9个tau PET脑区的基线及纵向性别×p-tau217交互作用。次要分析通过阿尔茨海默病临床前期认知复合量表评估性别×p-tau217对认知变化的交互作用。
结果：5个队列共1292名参与者（63.6%为女性；平均年龄70.6岁，标准差6.4岁）完成tau PET评估。与男性相比，在较高Aβ Centiloid水平下，女性基线p-tau217水平显著更高（β = -0.21 [95% CI, -0.37至-0.05]，P = .009；最强交互作用见于无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗/神经变性风险纵向评估队列[A4/LEARN]）。基线性别×p-tau217交互作用在哈佛衰老脑研究队列（HABS）的1个tau PET脑区、A4/LEARN队列的2个脑区、威斯康星阿尔茨海默病预防登记队列（WRAP）的6个脑区及阿尔茨海默病临床前期实验性新疗法评估队列（PREVENT-AD）的4个脑区显著。纵向交互作用在A4/LEARN队列的4个脑区、阿尔茨海默病神经影像学倡议队列（ADNI）和WRAP队列的5个脑区、HABS队列和PREVENT-AD队列的2个脑区显著。相较于男性，在较高p-tau217水平下，女性表现出更显著的tau沉积与累积。次要模型分析显示，在WRAP队列和ADNI队列中，p-tau217水平较高的女性认知衰退速度较男性更快。
结论与相关性：这些发现进一步证实，女性对Aβ的tau蛋白反应存在差异性，该差异可能始于p-tau分泌阶段。研究结果对阿尔茨海默病临床前期的治疗与诊断具有重要启示。
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