剑桥大学的研究人员揭示了神经元和多种细胞类型感知营养物质的新方式——为阿尔茨海默病和帕金森病等疾病开辟了潜在的新型治疗途径。
神经元是人体中最长寿的细胞之一。与许多其他细胞类型不同，它们无法通过细胞分裂稀释受损蛋白质，因此高度依赖于严格调控的系统来调节营养感知、蛋白质质量控制和自噬——这对神经元存活至关重要的细胞"自我清洁"过程。
在发表于《EXO – Beyond the Cell》的一篇新综述中，剑桥大学的大卫·C·鲁宾斯坦教授领导的研究人员讨论了新兴证据，表明神经元可能使用一种此前被低估的代谢机制来调控mTORC1——一个协调细胞生长、代谢和自噬的核心信号枢纽。
多年来，规范的氨基酸感知通路——如Sestrin2介导的亮氨酸感知——一直主导着mTORC1生物学领域。这些研究主要在HEK293细胞中进行。然而，研究人员强调越来越多的证据表明，在神经元和胶质细胞，以及众多其他细胞类型中，亮氨酸衍生的乙酰辅酶A（AcCoA）可能发挥更突出的调控作用。在此通路中，AcCoA激活乙酰转移酶p300，导致mTORC1组分Raptor的乙酰化和随后的mTORC1信号激活。
重要的是，mTORC1的慢性过度激活已被发现与多种神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症）中的自噬受损和有毒蛋白质积累有关。
研究人员建议，与其直接抑制mTORC1，不如靶向上游代谢节点可能代表一种替代治疗策略。
在这篇综述中，研究人员还总结了代谢和炎症通路可能在神经元mTORC1调控上汇聚的证据。例如，异常的AcCoA积累和通过CCR5的炎症信号是两种已被认为与神经退行性疾病模型中病理性mTORC1激活和自噬缺陷相关的不同机制。
研究人员指出："这些发现表明，神经元的营养感知可能与先前文献中广泛使用的HEK293细胞中所见有所不同。了解这些专门的代谢控制机制可能有助于识别mTORC1上游的新治疗机会。"
研究人员进一步强调了几种新兴的治疗方向，包括调节AcCoA生成、调控p300乙酰化活性以及靶向炎症-代谢串扰通路。
这篇题为"营养感知和mTORC1调控在神经元稳态中的作用：从代谢信号到神经退行性变"的综述发表在《EXO – Beyond the Cell》上。
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