摘要
背景与目的
成人先天性心脏病（ACHD）患者的预期寿命已显著提高，因此研究重点已转向年龄相关共病，以继续改善患者预后。本研究旨在调查有和无先天性心脏病的成人在首次急性心肌梗死（AMI）后的全因死亡率和复发性急性心肌梗死情况。
方法
2000年至2022年间进行了一项全国性病例对照研究。确定了患有ACHD（n = 214）和对照组（n = 275 377）的首次AMI患者。其中，每位ACHD患者（n = 213）根据年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症以及经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术病史，与10名对照（n = 2092）匹配。使用未调整和调整匹配及其他临床协变量的Cox回归评估死亡率和复发性AMI。
结果
匹配前，ACHD患者的年龄（58 ± 14岁）低于对照组（70 ± 12岁）（P < .001）。平均随访时间分别为ACHD患者6.5年和对照组7.3年。ACHD患者与匹配对照组在1年时的死亡率或复发性AMI率无显著差异。10年随访时，ACHD患者的死亡率较高（风险比1.4，95%置信区间1.0-1.9），但调整后不再显著。
结论
本研究表明，ACHD患者的生存率和复发性AMI发生率与对照组相似。由于ACHD患者与普通人群共享相似的心血管危险因素，促进健康生活方式和积极风险管理对预防获得性心脏病至关重要。
引言
得益于过去几十年的医学进步，先天性心脏病（CHD）成人患者的生存率已显著提高。最新数据显示，在发达国家，97%的CHD儿童有望活到成年。这一范式转变使研究重点从提高早期生存率转向理解和管理ACHD患者中年和老年时期出现的长期并发症。与无CHD患者相比，ACHD患者发生心力衰竭、中风、心律失常或其他并发症的风险增加。42岁以下的ACHD患者，其缺血性心脏病的风险估计是匹配对照组的16.5倍。尽管这一患者亚组面临心血管事件风险增加，但他们大多被排除在急性心肌梗死（AMI）研究之外，关于其治疗和预后的数据不足。
本研究旨在评估首次AMI后有和无ACHD患者的全因死亡率，并使用来自两个基于人群的登记系统（包含所有诊断的ACHD和AMI病例）的全面全国性数据评估复发性AMI的风险。
方法
我们通过识别SWEDish national registry for CONgenital heart disease (SWEDCON)中的CHD患者及相关手术进行了病例对照研究。该登记系统是20世纪90年代创建的全国性登记系统，包含先前登记系统的CHD诊断代码。诊断和手术的有效性估计在71-100%之间。根据欧洲心脏病学会（ESC）指南，使用SWEDCON中注册的NOMESCO外科手术分类和欧洲儿科心脏代码（EPCC）将CHD患者分为轻度、中度和重度CHD（表1，补充数据在线，表S1）。排除仅患有持续性卵圆孔未闭或遗传性疾病的患者。筛选所有年龄≥18岁的ACHD患者在瑞典Web系统（用于增强和发展基于循证的心脏病治疗的证据，SWEDEHEART）中记录的首次AMI。SWEDEHEART包含瑞典所有入院至心脏重症监护室的患者数据，以及所有接受侵入性冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者数据，记录心血管危险因素、肌钙蛋白水平、心电图（ECG）结果和冠状动脉造影。纳入期设定为2000年1月1日至2022年2月2日（见补充数据在线，图S1）。有114 924名患者在2000年1月1日前入院被排除。AMI定义为ST段抬高心肌梗死（STEMI）或非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI），根据世界卫生组织国际疾病分类第10版（ICD-10）代码I21、I21.0-I21.4、I21.4A-B、I21.4W、I21.4X和I21.9在临床上确定。使用每个瑞典公民的唯一个人识别号码在登记系统之间进行链接。通过将SWEDEHEART和SWEDCON与国家人口登记系统链接，由国家健康和福利委员会确定生命状态。出于隐私考虑，在我们获取链接登记系统前删除了个人识别号码。除死亡日期和ACHD诊断外，所有变量均从SWEDEHEART获取，且除ACHD诊断外，所有变量均在2000年1月1日至2022年2月2日期间记录。
结局指标
主要结局是全因死亡率和复发性AMI。患者随访至死亡或研究期结束。次要目标包括ECG结果、肌钙蛋白水平、血管造影结果和心血管危险因素。高胆固醇血症定义为使用他汀类药物治疗或住院期间测量的低密度脂蛋白（LDL）水平高于1.4 mmol/L。对于血管造影结果，将≥50%的管腔狭窄定义为显著狭窄。
统计分析
使用Student's t检验分析具有正态分布的连续变量，并以均值±标准差表示；使用Mann-Whitney U检验分析无正态分布的变量，并以中位数和四分位距（IQR）表示。使用卡方检验计算分类变量。使用倾向评分匹配创建匹配队列。使用逻辑回归计算年龄、性别、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、既往PCI和既往冠状动脉旁路移植术（CABG）的倾向评分，因为这些是死亡率的主要决定因素。使用最近邻方法（无替换方法，调用范围为0.2）将10名对照（无ACHD患者）与一名ACHD患者匹配。使用Cox回归在匹配样本中评估死亡率和复发性AMI，调整匹配协变量、心房颤动或扑动、阿司匹林使用、系统性心室射血分数和吸烟状态。对于Cox比例风险模型，将11名成员集群（包括每个病例及其10名匹配对照）作为随机虚弱项纳入，以解释集群内相关性。
排除在匹配或调整中缺失值的变量的患者。结果以风险比（HR）和95%置信区间（CI）表示。对于早期再入院的复发性AMI应用30天空白期，因为国家编码实践可能将随访就诊和医院转移错误解释为复发性AMI。进行亚组分析以探索性别、年龄（≥75岁）、糖尿病、高血压和就业状况对潜在效应修饰的影响。使用Cox比例风险模型估计风险比和95% CI。在模型中包含ACHD与每个亚组变量之间的交互作用，并计算交互作用的P值，以评估ACHD与全因死亡率之间的关联是否在不同层间存在差异。倾向评分匹配在R（版本4.5.0；R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria）中进行。所有其他分析均使用Stata（版本18.0；StataCorp，College Station，TX，USA）执行。所有P值均为双侧，如果小于0.05则认为具有统计学意义。
结果
本研究共纳入214名ACHD患者（见补充数据在线，图S1，表2）和275 377名首次AMI的对照患者。匹配前，ACHD患者平均比对照组年轻12岁（58 ± 15岁 vs. 70 ± 12岁）。糖尿病、高血压、高胆固醇血症和吸烟的患病率相似。然而，与对照组相比，ACHD患者的低密度脂蛋白胆固醇（2.9 ± 1.0 vs 3.1 ± 1.0 mmol/L）和总胆固醇（4.8 ± 1.2 vs 5.1 ± 1.4 mmol/L）水平显著较低。与对照组相比，更多ACHD患者在AMI前系统性心室射血分数降低（表2）。5%的ACHD患者和1%的对照患者有直接口服抗凝剂（DOACs）的既往处方（表2）。92名房间隔缺损（ASD）患者中，38名（42%）在首次AMI前已闭合ASD。在这38名ASD已闭合的患者中，21名（57%）接受了心脏直视手术，17名（44%）接受了导管介入治疗。
两组患者的症状和肌钙蛋白水平相似。右束支传导阻滞和起搏器心电图在ACHD患者中比对照组更常见（表3）。STEMI和NSTEMI在ACHD患者和对照组之间的分布相似（表3）。与ACHD患者相比，对照组冠状动脉造影中显著狭窄的患病率更高（表3）。再血管化策略的选择相似，82%的对照组和80%的ACHD患者接受了PCI治疗。CABG在11%的对照组和8%的ACHD患者中进行。12%的ACHD患者和6%的对照组未接受再血管化治疗。
两组患者AMI后的系统性心室射血分数下降比例相似：44%的ACHD患者和42%的对照组；差异无统计学意义。AMI后系统性心室射血分数下降的比例在有或无CHD的患者之间无差异（44% vs 42%，P = .674）。阿司匹林在出院时处方给80%的ACHD患者和89%的对照组（P < .001）。DOACs处方给7%的ACHD患者和3%的对照组（P < .001），而华法林处方给13%的ACHD患者和6%的对照组（P < .001）。P2Y12抑制剂、他汀类药物和抗高血压药物在有和无CHD的患者中的处方相似。
在将每位ACHD患者与10名对照匹配后，213名ACHD患者和2092名对照纳入死亡率和复发性AMI分析。在此子集中，ACHD患者体重指数较低，既往中风患病率较高，吸烟者较少，系统性心室功能障碍患病率、系统性心室射血分数较高，DOACs使用更频繁（表4）。ACHD患者的中位随访时间为10年（IQR 5-15），对照组为11年（IQR 6-16）。65名（31%）ACHD患者和587名（28%）对照在随访期间死亡。11名（5%）ACHD患者和107名（5%）对照在180天内死亡。12名（6%）ACHD患者和130名（7%）对照在1年内死亡，30名（28%）ACHD患者和274名（23%）对照在10年内死亡。20名（9%）ACHD患者和308名（15%）对照发生复发性AMI。
轻度CHD患者中39名（30%）、中度患者22名（31%）和重度CHD患者4名（33%）在随访期间死亡。STEMI患者中，12名（26%）ACHD患者和82名（15%）对照死亡。NSTEMI患者中，21名（21%）ACHD和149名（20%）对照死亡。血管造影显示显著狭窄的患者中，20名（20%）ACHD患者和195名（17%）对照死亡。无显著狭窄的患者中，29名（33%）ACHD患者和172名（27%）对照死亡。
轻度CHD患者中12名（9%）、中度患者8名（11%）和无重度ACHD患者在随访期间发生复发性AMI。STEMI患者中，2名（4%）ACHD患者和44名（8%）对照发生复发性AMI。NSTEMI患者中，8名（8%）ACHD和79名（10%）对照发生复发性AMI。血管造影显示显著狭窄的患者中，10名（10%）ACHD患者和111名（9%）对照发生复发性AMI。无显著狭窄的患者中，8名（9%）ACHD患者和129名（20%）对照发生复发性AMI。
AMI后180天（HR 1.1，95% CI 0.60-2.0）或1年（HR 0.94，95% CI 0.53-1.7）时，CHD与死亡率之间无显著关联（图1）。然而，10年随访时，ACHD患者的死亡风险比更高（风险比1.4，95% CI 1.05-1.90）（图2，表5）。复发性AMI的风险率在180天（HR 0.61，95% CI 0.15-2.6）、1年（HR 0.40，95% CI 0.10-1.6）和10年随访（HR 0.77，95% CI 0.48-1.3）时相似（图2）。死亡率或复发性AMI的关联在调整心房颤动或扑动、阿司匹林使用、吸烟和左心室射血分数降低后未发生变化，但10年死亡率在应用调整后变得相似（HR 1.13，95% CI 0.75-1.70）（表5）。对于1年死亡率，系统性心室射血分数降低、当前或既往吸烟、年龄较大和高血压均与风险增加相关。相比之下，阿司匹林使用和高胆固醇血症显示出保护作用。对于10年死亡率，观察到相似的模式，并且既往CABG、2型糖尿病和心房颤动与额外增加的风险相关（见补充数据在线，表S2）。
亚组分析按性别、年龄≥75岁、糖尿病、高血压和就业状况进行。在这些亚组中，未观察到全因死亡率的显著差异，且亚组间无交互作用的P值表明无效应修饰证据（图3）。轻度ACHD患者与中度或重度ACHD患者之间在180天（HR 0.80，95% CI 0.24-2.65）、1年（HR 0.99，95% CI 0.33-3.04）或10年（HR 1.11，95% CI 0.63-1.95）随访时的死亡风险率无显著差异。
讨论
本研究的目的是比较CHD患者与普通人群匹配对照在首次AMI后的死亡率和复发情况，涉及已知的心血管危险因素和血管造影证实的动脉粥样硬化。我们的发现表明，ACHD患者的1年生存率和复发性AMI发生率与按人口统计学和临床特征（包括年龄、性别和常见心血管危险因素，以及既往冠状动脉介入）匹配的对照组相似（结构化图形摘要）。
然而，与普通人群相比，ACHD患者首次AMI发生早12年。这可能是因为患有AMI的ACHD患者主要属于轻度或中度病变组。这可能反映了这些缺陷在人群中的较高患病率、近年来复杂CHD患者生存率的提高，以及潜在的"不朽时间偏倚"。ACHD患者AMI后令人放心的生存率必须结合其较年轻的年龄分布来解释，这与普通人群明显不同，可能由ACHD组历史上较短的预期寿命导致，从而产生比普通人群更年轻的队列。ACHD患者初始观察到的10年（长期）死亡率较高在调整心房颤动或扑动、阿司匹林使用、系统性心室射血分数和吸烟后消失，表明超额风险可能由这些共病引起，而非ACHD本身。首次AMI时的已知心血管危险因素（如糖尿病、高胆固醇血症、高血压和吸烟）在ACHD患者和普通人群之间没有差异。有趣的是，与普通人群相比，ACHD患者的血管造影显示冠状动脉疾病程度较轻，这可能归因于其年龄较小。然而，鉴于47%的ACHD患者在就诊时就业（而对照组仅为26%），该人群中早期AMI可能带来不成比例的社会影响，包括生产力损失以及医疗和社会支持需求增加。Fedchenko等人显示，首次AMI后ACHD患者的全因死亡率略高于对照组，表明与对照组相比，ACHD患者AMI后死亡风险增加。与我们的发现类似，复发性AMI无差异。此外，ACHD患者复发性AMI、心力衰竭和心血管疾病死亡的复合事件增加主要由新发心力衰竭风险增加驱动。本研究表明，ACHD患者基线时系统性心室功能降低。首次心肌梗死后，ACHD患者和对照组的系统性心室射血分数无差异。然而，AMI后系统性心室射血分数降低、既往CABG、2型糖尿病、心房颤动、高血压、年龄较大和当前或既往吸烟与长期死亡率风险增加相关，而阿司匹林使用和高胆固醇血症似乎具有保护作用。高胆固醇血症可能反映了他汀类药物治疗的保护作用。
由于缺乏死亡原因的详细信息，我们不能排除10年AMI后死亡率可能由与指数AMI无关的因素驱动，在解释这些发现时应考虑这一点。丹麦的一项研究报道称ACHD组的总体死亡风险更高。不幸的是，该研究与我们的研究不完全可比，因为该研究包括1977年至1999年（PCI和当代二级预防及危险因素干预广泛使用前）以及2000年至2012年的数据。与Fedchenko等人不同，我们的研究使用来自SWEDEHEART登记系统的临床验证AMI诊断，而非行政数据库，以及来自SWEDCON的高准确性和详细的CHD分类，使心血管事件和CHD特征的评估更加精确。我们的研究还通过检查先前研究中代表性不足的老年ACHD人群来解决关键差距。通过纳入1895年至2001年间出生的患者，我们提供了当代管理策略和这一老龄化ACHD队列长期预后的独特见解。结合当代PCI时代再血管化方法、药物使用和长期随访数据，这突显了我们研究的新颖性。
ACHD患者早期发生缺血性心脏病的机制是多因素的。先前的手术及其相关的生理反应可能在缺血发作中起作用。许多ACHD患者由于容量和压力超负荷导致最大氧摄取降低，同时氧需求增加，使他们在冠状动脉正常的情况下也易发生心肌缺血。传统危险因素如糖尿病和动脉高血压也可能导致ACHD患者早期动脉粥样硬化的发展。在本研究中，我们发现ACHD患者的低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇较低。糖尿病和高血压等传统危险因素在有和无CHD的患者中以相似的比率存在，表明这些因素对ACHD患者动脉粥样硬化的发展也相关。在具有异常解剖和生理的ACHD老龄化队列中，已确立的心血管危险因素的影响可能被放大。这些患者已经面临系统性心室功能障碍、心律失常和明显心力衰竭的风险增加，使他们更容易受到缺血性心脏病的影响。
首次AMI患者中最常见的心脏诊断是孤立性ASD，其次是主动脉缩窄（CoA）（表1，补充数据在线，表S1）。ASD与冠状动脉疾病的关系先前已有描述。这可能是因为这些缺陷更常见且患者已达到较老年龄。提出的机制是通过心房分流的栓子到达冠状动脉导致心肌梗死。我们在数据中未发现支持这一点的证据，表明登记系统中可能漏报了栓塞病例。CoA先前也被报告与AMI风险增加相关。先前的研究将CoA与高血压、异常血管反应性联系起来，这可能导致动脉粥样硬化和患有此疾病的个体发生血管事件。我们先前的研究表明，中度至重度CHD的女性体重略高、脂肪质量比例较大、腰臀比升高和内脏脂肪组织增加，均表明腰部周围不健康的脂肪分布。腹部超重传统上被认为是发展获得性心血管疾病的显著危险因素。增加的脂肪质量可能通过力量训练和饮食调整等干预措施进行调整。当前的ESC运动和锻炼指南建议CHD患者进行常规适度运动，将重点从历史上的运动限制转向鼓励身体活动。关于CHD患者身体活动的风险和益处的不确定性常常导致终身久坐的生活方式，从儿童时期开始。第一步是向患者保证活动的安全性和益处。应强调早期危险因素筛查并将ACHD患者纳入二级预防计划，正如ACHD获得性心脏病的最新概述和预防的实用指导所建议的。为了降低心血管风险，应积极识别和处理传统因素以及可能的非传统因素，如慢性炎症和心理社会压力。
我们发现，与对照组相比，ACHD患者在首次AMI后出院时阿司匹林处方的可能性较低。一种可能的解释是，由于心房颤动和心房扑动在该人群中常见，CHD患者在入院和出院时更常处方DOACs和华法林，这可能表明AMI的栓塞原因可能性更高。两组中血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、他汀类药物、DOACs和P2Y12抑制剂的处方量相似。
本研究的临床意义是，有和无CHD患者的生存率和复发性AMI发生率似乎相似，但需要更多研究。心脏病学家和全科医生在评估患有AMI的ACHD患者时应考虑这一点。尽管医疗保健利用负担较高，但治疗患有AMI的ACHD患者将产生与背景人群相当的良好结果。
本研究是首个在PCI时代比较有和无CHD患者AMI后长期结局的研究，结合了对CHD诊断、先前干预以及血管造影、PCI和CABG的全面数据的详细了解。本研究的一个优势是死亡率几乎无随访丢失。令人惊讶的是，更高比例的CHD患者具有正常冠状动脉或非显著狭窄。这可能反映了研究的某些局限性，并表明在ACHD患者中更常见的、与心力衰竭和心律失常相关的2型心肌梗死可能被纳入我们的研究。然而，无CHD患者也表现出清洁或非显著狭窄，患病率为6%，而ACHD患者为19%。在有胸痛的年轻ACHD患者中，对缺血原因的怀疑指数可能较低，这可能会延迟诊断和适当管理。
本研究存在一些局限性。本研究的回顾性性质引入了固有局限性，包括潜在的误分类、不完全数据捕获和无法建立因果关系。我们缺乏对未经历AMI的ACHD患者的若干已知心血管危险因素（如高脂血症和糖尿病）的数据，这一局限性限制了我们将经历AMI的ACHD患者与未经历AMI的患者进行AMI风险比较的能力。未来的研究应继续进一步研究导致ACHD患者AMI风险增加的机制。特别是，进行展示如何修改干预措施以降低AMI风险的研究非常重要。调查危险因素对早期一级预防至关重要，识别哪些CHD病变风险最高以及原因至关重要。虽然SWEDEHEART没有明确区分1型和2型AMI，但血管造影数据的可用性使我们能够识别接受PCI的具有显著冠状动脉疾病的患者，支持相当大比例的病例代表1型AMI的可能性。然而，我们承认2型AMI可能已经发生，特别是在患有心力衰竭或心律失常的ACHD患者中。应承认潜在的偏差来源，如不朽时间偏倚、易感因素耗尽和选择偏差。此外，随访期间缺乏药物依从性和生活方式因素的数据可能引入了残余混杂。另一个局限性是无法获得死亡原因数据，因此无法报告。最后，我们不能完全排除从未接受ACHD专科护理的CHD个体被包括在对照组中的可能性。然而，SWEDCON的高覆盖率和验证诊断准确性大大降低了这种风险。
结论
我们的发现表明，ACHD患者的生存率和复发性AMI发生率与匹配对照组相当。鉴于ACHD患者与普通人群共享相同的心血管危险因素，及早识别和解决这些风险至关重要。终身暴露于心血管危险因素突显了教育健康生活方式和积极风险管理对预防ACHD患者获得性心脏病的重要性。
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