关键要点
- KRAS突变在非小细胞肺癌中导致预后不良和对现有疗法的耐药性，影响约30%的病例。
- 分子胶RPT04402能够稳定PP2A，恢复其功能并增强KRAS突变型非小细胞肺癌中的癌细胞死亡。
- 在实验室模型中，将RPT04402与KRAS抑制剂联合使用延迟了耐药性的发展并延长了治疗效果。
- 计划开展临床试验，以评估这种方法在KRAS突变型胰腺癌和结肠癌中的效果。
密歇根大学研究人员发现了一种有前景的治疗方法，该方法将分子胶与KRAS抑制剂相结合，可有效延缓难治性肺癌的耐药性发展——在实验室模型中显著缩小了肿瘤。
肺癌仍是美国癌症死亡的首要原因，也是总体上第二常见的癌症类型。在这些病例中，超过80%被归类为非小细胞肺癌(NSCLC)，其特点是肿瘤细胞较大，通常比小细胞肺癌生长更为缓慢。
尽管治疗手段不断进步，但携带特定基因突变（尤其是KRAS基因）的非小细胞肺癌患者仍面临预后不良和治疗选择有限的困境。KRAS在细胞生长和分裂过程中发挥关键作用，约30%的非小细胞肺癌病例中存在KRAS基因突变，这通常导致患者生存期缩短并对现有疗法产生耐药性。
为应对这一挑战，密歇根大学研究人员近期确定了一个新的蛋白质靶点，并开发出一种专门针对KRAS突变型非小细胞肺癌的药物。发表在《临床研究杂志》(The Journal of Clinical Investigation)上的这项研究突出了蛋白磷酸酶2A (PP2A)的重要作用，这是一种已知能够抑制肺癌发展的蛋白质复合物。
PP2A由3种蛋白质组成，必须正确组装才能发挥正常功能。这种组装过程的破坏在肺癌、前列腺癌和肝癌中普遍存在，促使研究人员探究稳定该复合物是否能够抑制肿瘤生长。
目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物，如adagrasib (商品名：Krazati；研发公司：Mirati Therapeutics)和trametinib (商品名：Mekinist；研发公司：诺华Novartis)，可用于靶向治疗胰腺癌、结肠癌和肺癌中的KRAS突变，但肿瘤细胞通常在短期内就会产生耐药性。
"目前有多种FDA批准的药物可靶向治疗胰腺癌、结肠癌和肺癌中的KRAS突变。尽管这些药物效果良好，但肿瘤细胞通常会在短期内产生耐药性，"密歇根大学内科医学Louis Newburgh研究教授、Rogel癌症中心成员Goutham Narla医学博士表示。
密歇根大学研究团队发现，adagrasib和trametinib会破坏KRAS突变型非小细胞肺癌细胞系中PP2A复合物的稳定性，这可能是导致耐药性产生的原因。随后，他们测试了一种名为RPT04402的新型分子胶，旨在稳定PP2A复合物。当将RPT04402加入治疗方案后，它成功恢复了PP2A的功能并触发了癌细胞死亡。在小鼠模型实验中，这种组合疗法不仅显著缩小了肿瘤，还延迟了耐药性的出现，使治疗效果延长至150天以上。
这些发现得到了进一步实验结果的支持，实验表明将RPT04402与RAS/MAPK抑制剂联合使用能够减缓癌细胞增殖，并在商业细胞系和患者来源的模型中增强细胞凋亡。研究表明，恢复PP2A活性可以抵消KRAS突变肿瘤中由负反馈机制中断所驱动的耐药性。
尽管研究结果令人鼓舞，Narla博士提醒，这种组合疗法可能并非对所有非小细胞肺癌病例都有效。该研究主要针对约占所有非小细胞肺癌病例20%至30%的KRAS突变型患者。研究团队计划与Spring Works Therapeutics和默克(Merck)公司合作开展临床试验，并期望未来将这种方法扩展应用于KRAS突变型胰腺癌和结肠癌的治疗。
这项研究揭示了癌症治疗的一种潜在新范式：将稳定肿瘤抑制蛋白的分子胶与靶向抑制剂相结合，以改善治疗效果并延缓耐药性的发展。如果在人类患者中取得成功，这一策略将为KRAS突变型非小细胞肺癌患者提供一个关键的新治疗选择，而这一患者群体目前面临着治疗选择有限且效果往往短暂的困境。
参考文献
- "'分子胶'稳定抑制非小细胞肺癌发展的蛋白"。新闻稿。2025年12月17日。访问日期：2025年12月23日。
- Raines B, Tseng-Rogenski S, Dowdican A等。一种PP2A分子胶克服KRAS突变型非小细胞肺癌中RAS/MAPK抑制剂的耐药性。《临床研究杂志》。2025年12月1日。DOI: 10.1172/JCI193790。
【全文结束】
