综述文章
《美容医学杂志》2025年第9卷第2期：53-59页
在线发表 2025年12月31日
同型半胱氨酸酸与N-甲基-D-天冬氨酸受体在美容皮肤学中的潜在作用：一项综述
JinHan Lee 医学博士，Junhwan Jung 医学博士，Hyungin Cho 医学博士，Ingyu Lee 医学博士
韩国全州Eco Samsung整形外科诊所皮肤科
通讯作者： Ingyu Lee
电子邮箱：info@ecosamsung.com
收稿日期： 2025年10月27日；修订日期： 2025年11月10日；接受日期： 2025年11月13日
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摘要
神经皮肤研究的最新进展揭示，传统上与神经信号相关的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在皮肤生理中发挥着重要作用。同型半胱氨酸酸(HCA)作为一种内源性NMDA受体激动剂，调节影响角质形成细胞分化、黑色素生成和伤口修复的钙依赖性过程。功能性NMDA受体已在角质形成细胞和黑色素细胞中得到证实，表明其在表皮稳态和色素控制中的关键作用。本综述总结了新兴证据，将HCA介导的NMDA受体激活与美容皮肤学中的抗衰老、色素调节和屏障恢复机制联系起来。通过整合分子和细胞研究的发现，本文强调了NMDA受体调节如何成为新型治疗和美容化妆品的目标。未来研究应着重于优化局部NMDA受体调节剂、阐明下游钙信号通路，并验证其在增强皮肤再生和色素平衡方面的临床疗效。
关键词：钙信号传导、同型半胱氨酸酸、角质形成细胞、黑色素细胞、受体、N-甲基-D-天冬氨酸、皮肤色素沉着
引言
皮肤学与神经科学的融合揭示了皮肤生理学的新维度，特别是通过在皮肤组织中发现神经递质受体。其中，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体长期以其在中枢神经系统(CNS)中突触可塑性和兴奋性神经传递的作用而闻名，现已在包括皮肤在内的非神经组织中被发现为重要的调节因子[1-3]。NMDA受体的过度激活和信号不足均与阿尔茨海默病、精神分裂症和帕金森病等神经疾病有关，强调了维持细胞稳态平衡受体活性的重要性。NMDA受体激活诱导钙内流，这是调节细胞分化、凋亡、氧化应激和炎症反应的关键调节因子，与皮肤稳态高度相关[4,5]。
最近的研究证实了功能性NMDA受体在表皮角质形成细胞和黑色素细胞中的表达[6-9]。Genever等人[6]首次证明了基底层角质形成细胞中存在NMDA受体亚基，表明这些亚基介导钙内流并触发表皮更新所需的分化相关信号。Fuziwara等人[7]进一步证明NMDA型谷氨酸受体与皮肤屏障稳态的维持直接相关。Morhenn等人[8]和Fisher等人[9]对这些受体进行了功能表征，证实了它们对钙信号传导、角质形成细胞迁移和表皮修复的影响。
此外，NMDA受体介导的钙信号传导通过增强酪氨酸酶激活、黑素体运输以及黑色素细胞-角质形成细胞整体通讯来调节色素沉着，同时也促进表皮再生[10,11]。2016年发表在《皮肤科学杂志》上的一项研究[11]报告称，NMDA受体依赖性信号调节黑色素细胞形态和黑色素细胞与角质形成细胞之间的黑素体转移。Rivera-Villaseñor等人[12]后来提出，包括皮肤在内的外周组织中NMDA功能低下与年龄相关的组织再生下降平行。
同型半胱氨酸酸(HCA)是一种含硫氨基酸和内源性NMDA受体激动剂，因其潜在的皮肤相关性而受到关注。最初被确定为神经毒性调节剂的HCA已被认为参与调节非神经元NMDA受体活性，包括皮肤细胞[13]。Do等人[13]报告称HCA增强了NMDA受体介导的钙电流，这可能构成了光老化、色素沉着和屏障调节的机制基础。
鉴于全球对创新美容化妆品干预措施日益增长的需求，有必要评估NMDA受体调节(特别是通过HCA)解决关键美容问题的可行性，如色素沉着过度、光老化和屏障功能受损。与氢醌、维甲酸或化学剥脱等传统制剂相比，针对NMDA受体的方法可能提供机制上不同的途径，这些传统制剂常与刺激或炎症后色素沉着过度相关[14]。有趣的是，Lee等人[15]最近的一项研究揭示了感觉神经元中NMDA和TRPV1受体之间的功能相互作用，暗示了一条将炎症与皮肤色素变化联系起来的潜在途径。
本综述旨在提供当前研究的全面且基于证据的综合，研究HCA和NMDA受体在皮肤生物学中的作用，特别强调它们在美容皮肤学中的意义。我们探讨了HCA和NMDA受体之间的生化相互作用、它们对皮肤细胞功能的影响，以及NMDA受体调节在抗衰老和色素管理中的治疗潜力。此外，本研究指出现有研究差距，并提出未来研究方向，以证实针对NMDA受体的策略作为美容科学中的创新方式。
HCA和NMDA受体在皮肤生物学中的生理作用
HCA和NMDA受体在神经系统中的功能
HCA是一种含硫氨基酸，作为内源性NMDA受体激动剂发挥作用。在中枢神经系统中，HCA通过NMDA受体通道促进钙内流，从而影响突触可塑性、神经发育和认知功能[13,16]。NMDA受体的过度激活和信号减弱均与阿尔茨海默病、精神分裂症和帕金森病等神经退行性和精神疾病有关，强调平衡的受体活性对神经元健康至关重要[3,16,17]。
神经元和皮肤细胞之间的结构和功能相似性为探索皮肤中类似的信号作用提供了依据。与神经元类似，角质形成细胞和黑色素细胞依赖钙依赖性信号级联，调节分化、氧化应激反应和凋亡。因此，非神经元细胞中的NMDA受体激活可能产生类似的调节作用，影响组织稳态、伤口愈合和色素沉着。在这些非神经元细胞中，NMDA受体激活增强了促进角质形成细胞分化、调节黑色素细胞活性和维持组织稳态的钙依赖性途径，从而支持伤口愈合和平衡的色素沉着[6-9,18]。
NMDA受体在角质形成细胞和表皮屏障调节中的作用
角质形成细胞构成表皮的大部分，对屏障完整性和皮肤稳态至关重要。几项研究已证实角质形成细胞中表达NMDA受体亚基，这些亚基介导钙内流并激活屏障相关基因表达，如对表皮分化和结构凝聚力至关重要的兜甲蛋白和丝聚蛋白[6-9]。钙梯度在角质形成细胞增殖和分化中起着关键作用，对表皮更新和伤口闭合至关重要[4,7,19]。
Fuziwara等人[7]报告称，NMDA型谷氨酸受体通过调节细胞内钙浓度有助于屏障稳态。Morhenn等人[8]和Fisher等人[9]报告称，NMDA受体的药理学阻断降低了角质形成细胞的活力和迁移，而受体激活则增强再上皮化。
Rivera-Villaseñor等人[12]将NMDA功能低下与衰老组织中表皮修复延迟联系起来。与此发现一致，Xu等人[18]证明人类角质形成细胞表达功能性NMDA受体2D亚基，支持钙依赖性屏障调节。
综合这些发现表明，NMDA受体调节可能为屏障功能障碍(如湿疹、慢性溃疡或光诱导老化)提供治疗益处，通过恢复表皮钙稳态和促进细胞迁移[7-9,18,19]。
NMDA受体和色素沉着调节中的黑色素生成
除了屏障功能外，NMDA受体也在黑色素细胞中表达，影响黑素体动态和黑色素生物合成。NMDA介导的钙内流激活黑色素生成的限速酶酪氨酸酶[10,11,20]。2016年发表在《皮肤科学杂志》上的一项研究[11]报告称，NMDA受体激活增强了黑色素细胞树突性和黑素体转移，而拮抗作用则抑制这些活动。
尽管NMDA拮抗剂已被报道可减少黑色素合成，但作为内源性激动剂的HCA似乎能正常化黑色素细胞活性，而非过度刺激。在生理水平上，HCA通过支持调节的黑素体转移和保护黑色素细胞免受氧化应激诱导的功能障碍来维持色素平衡。这些发现对黄褐斑和日光性雀斑等色素沉着过度障碍具有实际意义。实验模型表明，局部NMDA拮抗剂可以在不引起细胞毒性的情况下减少黑色素含量，从而为氢醌或其他脱色剂提供更安全的替代方案[11,20,21]。此外，NMDA受体信号传导有助于调节氧化应激和细胞存活，表明其对光老化相关色素变化具有保护作用[5,10,18]。
总的来说，目前的证据支持NMDA在屏障完整性、表皮修复和色素平衡中的核心作用。靶向调节，特别是使用HCA作为内源性激动剂，代表了美容皮肤学的一个有前景的途径，并可能适用于抗衰老、皮肤美白和屏障修复疗法[13,16-21]。
HCA和NMDA受体在角质形成细胞和黑色素细胞中的主要生理作用如图1所示。HCA结合激活NMDA受体，导致钙内流和下游途径的激活，这些途径调节表皮再生、色素沉着和伤口愈合。
图1. HCA和NMDA受体在皮肤生理中的作用示意图。NMDA受体在角质形成细胞中的激活促进增殖、分化和细胞外基质产生，有助于抗衰老效果。在黑色素细胞中，NMDA激活调节黑色素合成和运输。此外，NMDA受体通过调节角质形成细胞迁移和稳态促进伤口愈合和屏障修复。HCA，同型半胱氨酸酸；NMDA，N-甲基-D-天冬氨酸。
NMDA受体在美容皮肤学中的应用
抗衰老潜力和表皮再生
衰老是一个多因素的生物过程，其特征是细胞衰老、氧化应激积累、线粒体功能障碍和表皮更新逐渐下降。NMDA受体信号传导已成为角质形成细胞增殖、分化和细胞外基质(ECM)维持的关键调节因子——这些是皮肤衰老和再生的核心过程[6-9,18,20]。通过NMDA受体的钙内流有助于线粒体活性并支持ECM成分(如胶原蛋白和弹性蛋白)的合成，从而影响真皮的紧实度和弹性[3,18,22]。
随着衰老，NMDA受体活性的失调或下调导致角质形成细胞更新减慢、成纤维细胞激活受损和屏障弹性降低，这些都导致皮肤衰老的可见迹象[12,18,23]。实验模型表明，NMDA受体的激活促进再上皮化并加速伤口闭合，而药理学阻断则延迟屏障修复并降低细胞活力[7-9,18,19]。
此外，线粒体应激模型表明，NMDA受体激活维持细胞内钙-ATP耦合并抑制活性氧的积累，突显了其在抗氧化皮肤护理中的潜力[22,23]。
鉴于这些发现，NMDA受体调节剂——包括内源性激动剂如HCA——有望成为下一代抗衰老美容化妆品中的活性成分。通过恢复钙稳态、改善表皮更新和减少氧化应激，NMDA靶向配方可以补充或超越传统制剂，以解决与年龄相关的真皮退化[20,22,23]。重要的是，最近的体外和离体皮肤模型表明，低化妆品浓度(0.1%)的局部HCA发挥生物调节作用而无细胞毒性或神经元渗透，支持其用于皮肤病学的潜在安全性。
色素沉着和色素沉着过度管理
人体皮肤中的黑色素合成和色素分布由黑色素细胞钙信号传导、酪氨酸酶酶功能和黑素体运输严格调控。在黑色素细胞中表达的NMDA受体直接调节细胞内钙通量，进而影响酪氨酸酶激活和黑色素产生[10,11,20,24]。
NMDA受体信号增强与黑素体转移和树突性增加有关，这些机制与黄褐斑、日光性雀斑和炎症后色素沉着过度等色素沉着过度表型相关[11,20,25]。
相反，据报道NMDA受体拮抗剂通过抑制酪氨酸酶和破坏钙依赖性黑色素生成级联来减少黑色素合成，同时保持黑色素细胞活力[20,25]。此外，NMDA受体抑制减弱紫外线诱导的氧化应激并防止黑色素细胞凋亡，这是预防光老化和色素不均的关键机制[22,26]。
HCA类似物或受控NMDA拮抗剂的局部或纳米封装递送代表了一种管理色素沉着障碍的新方法，同时最大限度地减少与氢醌或维甲酸等传统脱色剂相关的刺激和细胞毒性[14,25,26]。
总之，HCA介导的NMDA调节提供了双重作用机制，通过维持平衡的黑色素生产(通过控制酪氨酸酶激活和黑素体转移)同时增强老化皮肤中的抗氧化防御和线粒体稳定性。表1总结了NMDA靶向剂(如HCA)与常规脱色或抗衰老化合物之间的机制差异，突出了它们的相对优势和局限性。
表1. 代表性美容化妆品制剂比较
| 制剂 | 主要靶点 | 主要效果 | 优势 | 局限性 |
|---|---|---|---|---|
| 氢醌 | 酪氨酸酶抑制 | 黑色素抑制与脱色 | 强效美白效果 | 刺激性，反弹性色素沉着过度 |
| 维甲酸 | 核受体(RAR/RXR) | 表皮更新，胶原合成 | 临床证实的抗衰老剂 | 红斑，光敏感性 |
| HCA(NMDA激动剂) | NMDA受体激活 | 钙稳态，平衡黑色素生成，抗氧化防御 | 低刺激性，双重再生作用 | 临床数据有限，递送优化需求 |
| HCA，同型半胱氨酸酸；NMDA，N-甲基-D-天冬氨酸。 |
黑色素细胞中的黑色素生物合成途径如图2所示。L-酪氨酸被羟基化为DOPA，然后通过酪氨酸酶介导的过程氧化为黑色素。NMDA受体激活增加细胞内钙内流，从而增强酪氨酸酶表达和黑色素合成。
图2. 黑色素细胞中的黑色素生物合成途径。L-酪氨酸被羟基化为DOPA，然后通过酪氨酸酶介导的过程氧化为黑色素。黑色素细胞中NMDA受体的激活增强细胞内钙内流，促进酪氨酸酶表达和黑色素生成。NMDA，N-甲基-D-天冬氨酸。
屏障修复和伤口愈合增强
有效的皮肤屏障恢复和伤口愈合需要角质形成细胞迁移、成纤维细胞激活、胶原重塑和血管生成的协调。在皮肤细胞中表达的NMDA受体已通过调节钙信号传导、细胞因子释放和ECM产生参与伤口修复的所有阶段[7-9,12,18]。
Fuziwara等人[7]和Fisher等人[9]证明，NMDA受体激活在损伤后增强角质形成细胞迁移和再上皮化，而受体抑制则损害这些过程。此外，NMDA信号传导已与成纤维细胞驱动的胶原合成和基质重塑相关联，支持其在真皮再生和疤痕解决中的作用[6,18,23]。动物伤口模型同样表明，NMDA受体刺激加速表皮闭合并提高新形成组织的拉伸强度[23,27]。
将HCA或NMDA受体激动剂纳入局部制剂可能加速慢性伤口、烧伤或术后恢复的愈合，将其用途扩展到美学之外的再生皮肤学。通过恢复钙依赖性细胞信号传导和促进屏障恢复，NMDA调节护肤剂可能在下一代多功能美容化妆品中发挥关键作用[18,22,27]。
未来研究方向和临床意义
尽管有越来越多的证据支持NMDA受体在皮肤生理中的作用，但仍然存在几个关键的知识空白。未来的研究应集中在以下方向。
机制途径需要进一步研究来阐明NMDA受体在角质形成细胞和黑色素细胞中激活的下游信号通路。这些包括受体与钙通道、MAPK/ERK级联、线粒体动力学和TRPV1相关炎症信号的相互作用[18,20,22,26,27]。应特别关注识别亚基特异性效应(例如NR2A与NR2B)及其与氧化应激调节、分化和色素控制的关系。使用单细胞转录组学和钙成像的综合方法可以阐明受体亚型定位和时间激活模式[28]。
局部制剂开发将NMDA受体调节转化为皮肤病学应用需要设计先进的局部递送系统。未来配方应优化皮肤渗透和受体特异性，包括HCA或其类似物的脂质体封装、基于纳米载体的递送以及pH或酶响应释放平台[29,30]。
最近对纳米美容化妆品系统的研究表明，将NMDA靶向剂与抗氧化剂或肽结合可以增强其生物利用度，同时最大限度地减少刺激[29]。在临床转化前，使用离体皮肤器官模型验证受体参与和剂量-反应关系至关重要。
临床转化和试验尽管临床前研究结果令人鼓舞，但这种方法的临床验证仍然缺乏。应进行设计良好的人体试验，评估NMDA受体靶向治疗在管理色素沉着过度、皮肤老化和屏障功能障碍方面的疗效、安全性和耐受性[12,18,23]。此类研究应评估短期美容效果(亮度、弹性和水合度)以及长期真皮健康，理想情况下将NMDA靶向剂与现有剂(如维甲酸、烟酰胺或氨甲环酸)进行比较[29]。这些试验还将阐明NMDA受体调节在各种种族皮肤类型中的临床相关性，解决不同人群间的色素沉着和光老化变异。
生物标志物发现和个性化应用识别预测对NMDA靶向治疗反应的生物分子和组织学生物标志物可以显著推进个性化皮肤学。候选生物标志物包括NR2B/NR1表达比率、线粒体膜电位、氧化应激指数(8-OHdG和丙二醛)以及Ca2+响应基因面板(S100A和兜甲蛋白)[31]。开发此类标志物将帮助临床医生识别反应者，优化剂量，并非侵入性地监测治疗效果。
标准化和整合需要一种结合分子测定、成像和临床指标的标准评估协议，将NMDA受体调节剂整合到皮肤病学研究和实践中。神经科学家、皮肤科医生和配方化学家之间的合作将加速NMDA干预从实验室到临床的转化[20]。
结论
HCA作为一种内源性NMDA受体激动剂，是美容皮肤学中一种新颖且机制独特的候选物。越来越多的证据支持NMDA受体信号传导参与表皮稳态、色素调节和伤口修复，提供了一个将神经和皮肤生理学联系起来的统一生化轴。通过调节NMDA依赖性钙和线粒体信号传导，HCA及其相关化合物可能为下一代美容化妆品铺平道路，这些产品通过科学依据的机制靶向衰老、色素不均和屏障损伤。需要进一步的临床前和临床研究来确定NMDA靶向干预的安全性、最佳浓度和长期疗效。最终，皮肤学、神经科学和药物科学跨学科合作对于推进这一创新领域至关重要。NMDA受体调节因此为未来的美学和再生皮肤学提供了一个基于神经科学的新范式。
资金支持
无。
利益冲突
作者无任何利益冲突需要披露。
【全文结束】
