夏威夷大学癌症中心研究人员通过实验室和动物模型发现，当乳腺癌对首种抗体药物偶联物治疗不再响应时，更换附着不同类型药物的抗体可重新恢复治疗效果。
该研究成果已于12月10日在享有盛誉的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布。该会议在德克萨斯州圣安东尼奥举办，被公认为全球规模最大的乳腺癌研究会议。
夏威夷大学癌症中心研究团队构建了对两种常用抗体药物偶联物产生耐药性的乳腺癌模型，随后测试了附着不同作用机制药物的后续抗体药物偶联物。这种药物更换策略在培养皿实验和小鼠研究中均恢复了药物活性，证实了耐药后实施药物切换的可行性。
该发现为临床医生在疾病进展后选择下一种抗体药物偶联物治疗提供了实用依据。
抗体药物偶联物是一种类似制导导弹的癌症治疗手段。每种抗体药物偶联物包含两个关键组成部分：其一是能通过识别癌细胞表面特有标记物精准定位癌细胞的抗体（近乎锁钥匹配机制），其二是强效抗癌药物。抗体将药物经血液循环运送至靶点，直接递送至癌细胞内部。
由于治疗具有靶向性，该方法能更精准地攻击肿瘤，同时减少健康组织接触的药物剂量。
当抗体药物偶联物附着于癌细胞靶点后，整个复合物被摄入细胞内部，药物在作用位点释放以最大程度杀伤癌细胞。
然而，目前获批的多种乳腺癌抗体药物偶联物均采用同类型药物——以DNA为靶点的拓扑异构酶I抑制剂。临床观察显示，对于转移性乳腺癌患者，连续使用同类药物的疗效有限。
夏威夷大学癌症中心研究人员在临床前研究中发现，此类药物的相似性会导致交叉耐药性。关键突破在于：更换为作用机制不同的抗癌药物——细胞分裂阻断剂，并与抗体结合后，成功在耐药模型中恢复了肿瘤控制效果。
"核心结论很明确：当癌症对某种抗体药物偶联物产生进展后，应选择搭载不同作用机制药物的后续抗体药物偶联物，"夏威夷大学癌症中心临床前核心主任、副教授姜俊（Jason）李在成果声明中指出，"这种药物导向策略可帮助这些智能疗法为患者延长有效治疗时间。"
重要意义
- 应用激增与抉择困境：抗体药物偶联物正广泛应用于转移性乳腺癌治疗，但当首种药物失效后，医生缺乏证据指导后续药物选择。现实案例表明，若后续药物与首种药物作用机制相同，疗效往往显著降低。
- 突破性发现：在人类表皮生长因子受体2阳性及三阴性乳腺癌的实验室模型中，将DNA靶向药物切换为细胞分裂阻断剂后，即便肿瘤仍保留抗体识别的表面标记物，肿瘤控制效果仍得以恢复。简言之，问题不在于抗体定位和进入癌细胞的能力，而是原始药物作用机制失效。更换药物类型使抗体药物偶联物治疗重新获得疗效。
"我们夏威夷大学癌症中心研究团队的发现表明，药物耐药性对癌症患者而言并非治疗终点，"夏威夷大学癌症中心院长Naoto T. Ueno博士表示，"精准选择后续药物类型将帮助更多患者从抗体药物偶联物治疗中获益。"
目前，夏威夷大学癌症中心研究人员正与临床合作伙伴设计研究方案，旨在根据患者肿瘤耐药机制匹配后续抗体药物偶联物的药物类型，以期获得更持久的治疗效益。
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