一项来自维克森林大学医学院的临床试验表明，两种广泛可用的药物——糖尿病药物恩格列净（Jardiance）和鼻用胰岛素——能安全地改善轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病患者的大脑健康。该研究发表在阿尔茨海默病协会期刊《阿尔茨海默病与痴呆》上，标志着恩格列净首次在非糖尿病阿尔茨海默病患者中接受测试。结果显示，该药物对记忆力、大脑健康和脑血流产生积极影响。
本研究针对阿尔茨海默病患者的治疗缺口提出了关键解决方案。尽管近期获批的抗淀粉样蛋白药物代表了进展，但其效果有限，且因副作用和医学禁忌症导致许多患者无法使用。这些药物也无法解决驱动疾病进展的上游代谢和血管问题，或在脑损伤发生后帮助恢复功能。
“我们的研究表明，靶向代谢途径可改变阿尔茨海默病的病程，”主要研究者、医学教授兼维克森林阿尔茨海默病研究中心主任苏珊娜·克罗夫特博士表示，“我们首次发现，作为成熟糖尿病和心脏病药物的恩格列净降低了脑损伤标志物，同时恢复了关键脑区的血流。我们还证实，通过新验证设备将胰岛素直接递送至大脑可增强认知功能、神经血管健康和免疫功能。这些发现共同突显了代谢干预作为阿尔茨海默病治疗强大新前沿的重要性。”
这项为期四周的试验纳入了47名轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病的老年人（平均年龄70岁）。参与者被随机分配接受单独鼻用胰岛素、单独恩格列净、两种药物联用或安慰剂治疗。
两种药物均安全且耐受性良好。治疗相关副作用轻微，各组间相似。参与者对鼻用胰岛素设备的可行性评分高达4.6分（满分5.0），两种药物在整个研究期间的依从率均超过97%。
结果显示每种药物具有不同益处。鼻用胰岛素改善了对早期记忆和思维变化敏感的认知测试表现。脑成像显示，胰岛素治疗增强了白质连接的结构完整性，并改变了记忆关键区域的血流模式。该治疗还降低了血浆GFAP（一种在阿尔茨海默病中升高的星形胶质细胞功能障碍标志物，星形胶质细胞是维持血管与脑细胞健康连接的支持细胞）。
恩格列净则产生不同效果。该药物显著降低了脑脊液Tau蛋白水平——Tau蛋白在阿尔茨海默病患者大脑中形成有毒缠结。它还降低了与疾病进展相关的神经颗粒素和血管标志物，并改变了关键脑区的血流。恩格列净还提高了HDL胆固醇水平，表明其有益的代谢效应即使在非糖尿病患者中也有效。
两种药物均影响脑脊液和血液中的多种免疫及炎症蛋白。这些变化表明药物有助于激活保护性免疫反应，同时减少有害炎症。鼻用胰岛素尤其影响鼻-嗅觉神经丛相关蛋白，这是新发现的一条连接大脑废物清除系统与全身免疫系统的通路。
两种药物作用机制不同但针对重叠问题。恩格列净最初为糖尿病研发，可改善身体对葡萄糖和钠的处理，从而提升全身及大脑的胰岛素敏感性和血管健康。该药物还减少氧化应激和炎症，并改善线粒体在细胞中的能量产生。
鼻用胰岛素通过精密递送设备将胰岛素直接经鼻送入大脑，绕过血液循环。进入大脑后，胰岛素激活遍布全脑的受体，维持突触健康、支持血管功能、保持白质完整性并调节免疫反应。先前研究表明，较低剂量的鼻用胰岛素在12个月内可维持大脑葡萄糖代谢并延缓白质损伤。
本试验使用的胰岛素剂量高于既往研究（每日160国际单位，对比40-80国际单位），通过Aptar Pharma开发的卡式泵系统递送，该设备已在早期脑成像研究中得到验证。此设备可将胰岛素精准可靠地递送至参与记忆和认知的脑区。恩格列净则采用非糖尿病成人心血管疾病治疗的标准剂量（每日10毫克）。
阿尔茨海默病患者常伴有脑胰岛素抵抗及减少血流和营养供应的血管问题。这些代谢和血管紊乱加速淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结的积累，同时阻碍大脑清除这些有毒蛋白。本试验测试的两种药物均靶向这些上游问题。
“我们计划基于这些有希望的结果，在早期和临床前阿尔茨海默病患者中开展更大规模、更长期的研究，”克罗夫特表示，“由于恩格列净或鼻用胰岛素改善了Tau蛋白缠结、认知功能、神经血管健康和免疫功能，我们相信这些治疗可能提供真正的治疗潜力，可单独使用或与其他阿尔茨海默病疗法联用。”
两种药物的互补效应可能使其成为联合治疗策略的宝贵补充。鉴于两种药物均已获FDA批准用于其他适应症且安全记录良好，它们可能比全新药物更快惠及患者。
本研究获得阿尔茨海默病协会“Part the Cloud”计划支持。该计划由慈善家迈克尔娅·“米基”·霍格和阿尔茨海默病协会发起，为推进有前景的阿尔茨海默病疗法进入临床试验提供战略资金。鉴于人们日益共识有效治疗和预防阿尔茨海默病可能需要针对疾病不同方面的个性化多干预组合，该计划支持的治疗靶点多样。“Part the Cloud”已筹集近9000万美元，资助了72项最有可能延缓、阻止或最终治愈阿尔茨海默病的临床试验。
本研究还获得维克森林阿尔茨海默病研究中心和库林尼奇记忆与认知中心支持。Aptar Pharma提供了鼻用递送设备。
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