隐藏的维生素A信号可能一直在帮助癌症逃避免疫系统——现在科学家找到了关闭它的方法。
普林斯顿大学路德维希癌症研究所分支的研究人员发现了一种维生素A衍生物分子干扰免疫系统对抗癌症能力的新机制。这种名为全反式维甲酸的分子被发现会削弱天然的抗癌免疫反应，并在某些条件下降低一种有前景的癌症疫苗的有效性。
维生素A代谢物（也称为类维生素A）因其对健康和疾病的混合效应而长期引发争议。新发现的两项科学研究有助于澄清这一长期存在的争议，并促成了首批实验性药物的开发，这些药物旨在关闭由维甲酸触发的细胞信号通路。
维甲酸如何削弱癌症疫苗效果
发表在《自然·免疫学》杂志上的一项研究由路德维希普林斯顿研究中心研究员康一斌（Yibin Kang）和研究生方超（Cao Fang）领导。研究团队发现，由树突状细胞（DCs，负责激活免疫防御的关键免疫细胞）产生的维甲酸可以重新编程这些细胞，使其对肿瘤产生耐受性。
这种耐受性显著降低了树突状细胞疫苗的有效性，这是一种旨在训练免疫系统识别和攻击癌症的免疫疗法。研究人员还描述了一种药物的创建和临床前测试，该药物可以阻断癌细胞和树突状细胞中维甲酸的产生。这种化合物KyA33在动物研究中改善了树突状细胞疫苗的性能，并且还显示出作为独立癌症免疫疗法的潜力。
阻断类维生素A信号传导的新策略
由前康实验室研究生马克·埃斯波西托（Mark Esposito）领导并发表在《iScience》杂志上的第二项研究，专注于设计抑制维甲酸产生并完全禁用类维生素A信号传导的药物。尽管科学家已经研究类维生素A超过一个世纪，但试图创建安全阻断其信号传导的药物却屡屡失败。
本研究中描述的方法结合了计算建模和大规模药物筛选。这一策略为开发KyA33提供了框架，标志着在针对几十年来一直抵抗药物开发的通路上取得了重大进展。
对癌症免疫疗法的广泛意义
康一斌表示："综合来看，我们的发现揭示了维甲酸在减弱对癌症至关重要的免疫反应中的广泛影响。在探索这一现象的过程中，我们还通过开发安全且选择性的维甲酸信号传导抑制剂，解决了药理学中长期存在的挑战，并为其在癌症免疫疗法中的使用建立了临床前概念验证。"
致命的免疫耐受形式
维甲酸由一种称为ALDH1a3的酶产生，这种酶在人类癌细胞中通常水平很高。另一种相关酶ALDH1a2在某些树突状细胞亚群中产生维甲酸。
一旦生成，维甲酸就会激活细胞核内的受体，启动改变基因活性的信号级联。在肠道中，这一过程已知能促进调节性T细胞（Tregs）的形成，有助于防止有害的自身免疫反应。然而，直到现在，科学家们还不了解维甲酸如何影响树突状细胞本身。
树突状细胞在癌症防御中的重要性
树突状细胞在协调免疫反应中起着核心作用。它们不断在体内巡查感染或癌症的迹象。当它们检测到危险时，会处理异常蛋白质的片段并将它们作为抗原呈递给T细胞，然后T细胞会寻找并摧毁患病或癌变的细胞。
树突状细胞疫苗是通过从患者的血液中收集未成熟的免疫细胞，并在实验室中与取自该患者肿瘤的抗原一起培养而创建的。这些经过"训练"的细胞随后被送回患者体内，目的是触发强大的抗肿瘤免疫反应。
尽管在识别合适的癌症抗原方面有所改进，但这些疫苗往往未能达到预期效果。方超、康一斌及其同事，包括埃斯波西托和普林斯顿分部主管约书亚·拉宾诺维茨（Joshua Rabinowitz），着手了解原因。
疫苗生产如何触发免疫抑制
方超表示："我们发现，在通常用于生产树突状细胞疫苗的条件下，正在分化的树突状细胞开始表达ALDH1a2，产生高水平的维甲酸。它激活的核信号通路随后抑制树突状细胞成熟，削弱这些细胞触发抗肿瘤免疫力的能力。这一先前未知的机制可能有助于解释为什么树突状细胞和其他癌症疫苗在临床试验中表现大多不佳。"
问题不止于此。树突状细胞释放的维甲酸还会促进形成对抗癌症效果较差的巨噬细胞。随着这些巨噬细胞取代功能性树突状细胞，树突状细胞疫苗的整体效果进一步降低。
用新药恢复免疫能力
研究人员证明，通过基因技术或使用KyA33阻断ALDH1a2，可以恢复树突状细胞成熟及其激活免疫防御的能力。在黑色素瘤小鼠模型中，使用KyA33创建的树突状细胞疫苗产生了强烈、有针对性的免疫反应。这些反应延缓了肿瘤发育并减缓了癌症进展。
当直接给小鼠注射时，KyA33还作为独立的免疫疗法起作用，通过刺激免疫系统来减少肿瘤生长。
解决维生素A癌症悖论
开发针对ALDH1a2和ALDH1a3的抑制剂代表了重大的科学成就。在十二种经典的核受体信号通路中，维甲酸通路是第一个被发现的，也是唯一一个尚未被药物成功靶向的通路。
《iScience》研究详细介绍了用于克服这一挑战的计算和实验方法。借助这些新化合物，研究人员终于能够解释围绕维生素A和癌症的长期悖论。
在实验室实验中，维甲酸可以导致癌细胞停止生长或死亡，这促使人们相信维生素A具有抗癌特性。然而，大型临床试验和其他证据表明，高维生素A摄入会增加患癌症（和心血管疾病）的风险并提高死亡率。肿瘤中ALDH1A酶的高水平也与多种癌症的生存率下降相关。此前试图将ALDH1A酶的功能与维甲酸产生分开的尝试大多失败。
癌症如何利用维甲酸
埃斯波西托表示："我们的研究揭示了这一悖论的机制基础。我们已经证明，ALDH1a3在多种癌症中过度表达以产生维甲酸，但癌细胞对类维生素A受体信号传导失去反应性，避免了其潜在的抗增殖或分化效应。这在一定程度上解释了维生素A对癌症生长影响的悖论。"
研究人员还发现，维甲酸主要影响肿瘤周围的免疫环境，而不是癌细胞本身。通过进入肿瘤微环境，维甲酸抑制免疫反应，包括通常靶向癌症的T细胞的活性。
为证实这一点，研究团队表明ALDH1a3抑制剂在小鼠模型中刺激了对肿瘤的强烈免疫攻击，证明了它们作为强大免疫疗法的潜力。
迈向癌症及其他疾病的新治疗方法
康一斌表示："通过开发安全且特异性地抑制维甲酸通路核信号传导的候选药物，我们正在为癌症开辟一种新的治疗途径。"
埃斯波西托和康一斌随后成立了一家生物技术公司Kayothera，以推进这些ALDH1A抑制剂进入临床测试。该公司旨在开发针对受维甲酸影响的多种疾病的治疗方法，包括癌症、糖尿病和心血管疾病。
资金和研究支持
《自然·免疫学》研究得到了路德维希癌症研究所、Brewster基金会、Susan Komen基金会、Metavivor乳腺癌研究、乳腺癌研究基金会和美国癌症协会的支持。
《iScience》研究获得了路德维希癌症研究所、新泽西健康基金会、Brewster基金会、Susan Komen基金会、乳腺癌研究基金会、美国癌症协会和国家科学基金会的支持。
康一斌是路德维希癌症研究所普林斯顿分部的成员，普林斯顿大学Warner-Lambert/Parke-Davis分子生物学教授，以及罗格斯新泽西癌症研究所的副主任。
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