脑部炎症后遗留永久性损伤
核心发现
在中枢神经系统感染性和自身免疫性疾病中，神经元可能成为细胞毒性T细胞的特异性免疫靶点，导致持久性功能障碍和突触损伤。然而此类不可逆改变的分子基础尚不明确。本研究采用细胞毒性T细胞驱动的病毒性脑炎小鼠模型，发现慢性病程小鼠在免疫反应结束后仍存在突触丢失和神经元兴奋性异常。通过条件性报告小鼠、批量RNA测序、单核RNA测序、染色质免疫沉淀测序及转座酶可及性染色质测序等技术，研究人员追踪了神经元中瞬时与持续性表观遗传变化及转录改变的轨迹。值得注意的是，作为细胞毒性T细胞特异性靶点的病毒感染神经元，通过干扰素-γ介导产生持久性染色质闭合，降低了转录因子可及性及下游突触基因表达。在人类脑炎患者的神经元中也观察到类似的突触转录特征。本研究首次揭示干扰素-γ驱动的神经元表观遗传适应程序是持久性突触病变的基础，对慢性神经炎症疾病具有重要启示。
研究意义
脑炎是由感染或自身免疫反应引发的脑部炎症。即使患者度过急性期，许多人仍会遗留记忆障碍、癫痫或认知功能损伤等长期神经问题。过去尚不清楚为何这些症状常在炎症消退后持续存在。
本研究表明，脑炎期间免疫细胞会在神经元中留下持久的"分子疤痕"。具体而言，免疫细胞释放的干扰素-γ会触发神经元基因调控的长期改变。这些变化虽不导致神经元死亡，却永久性地改变其突触连接——这是脑细胞间通信的关键结构。
研究团队运用尖端分子工具和病毒性脑炎小鼠模型，发现遭受免疫攻击的神经元会发生持久的基因调控变化。这些变化削弱了维持健康突触功能所需基因的活性，导致脑环路长期紊乱，即使免疫反应早已结束。重要的是，研究人员在拉斯穆森脑炎（一种罕见但严重的脑部疾病）患者脑组织中观察到相似的基因表达变化，表明小鼠模型发现的机制同样适用于人类疾病。
该成果阐明了脑部炎症如何在不广泛杀死神经元的情况下造成永久性神经损伤，揭示了免疫信号分子在神经元分子层面重编程中的新作用，为开发针对慢性神经炎症疾病的突触功能保护或修复疗法开辟了新途径。
【全文结束】
