医生们长期以来在帮助多发性硬化症患者时面临困境，仅能提供针对该疾病高度多变症状的有限治疗方案。尽管1993年首个疾病修正疗法贝塔干扰素获批上市，后续亦有多种有效药物问世，但许多患者仍面临治疗抵抗问题。
近期，赛诺菲的主打布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在关键后期试验中折戟，为该领域再添重创。药物研发者曾寄望BTK抑制剂成为治疗复发缓解型多发性硬化症的游戏规则改变者，此类疾病具有时轻时重的特征。BTK抑制剂靶向参与机体免疫反应的酶类，已有证据表明其能延缓新病灶形成并减轻炎症。与现有疾病修正疗法不同，它们可穿越血脑屏障，这可能带来关键优势。
然而数周前，赛诺菲宣布其BTK抑制剂托布替尼在原发进展型疾病Ⅲ期试验中未达主要终点，导致公司放弃该适应症开发。去年12月下旬，FDA更拒绝批准该药用于成人非复发性继发进展型多发性硬化症。在拒绝函中，FDA指出数据未能证明获益足以抵消药物相关的严重且可能致命的肝毒性风险，即使考虑到患者治疗选择有限。
这一决定令公司措手不及。赛诺菲研发高级副总裁侯曼·阿什拉菲安在新闻稿中表示，FDA的决定与其早期反馈存在"重大且显著的方向转变"，公司正寻求后续路径。
但此事件会成为托布替尼的终局吗？这对该类别其他药物又意味着什么？
多发性硬化症治疗路径的多元化拓展
其他BTK药物仍在临床推进中，包括基因泰克的芬内替尼，该药目前正开展复发缓解型和原发进展型多发性硬化症的Ⅲ期试验。公司去年11月宣布，在针对复发缓解型MS的两项Ⅲ期试验首项中，芬内替尼较赛诺菲的奥卡西平显著降低了96周内的年化复发率，达成主要终点。在原发进展型MS的第二项Ⅲ期试验中，该药表现与唯一获批药物奥瑞珠单抗相当，且在24周时可能显现优势。
基因泰克首席医学官兼全球产品开发负责人利维·加拉韦博士在声明中表示："这些前所未有的结果表明，芬内替尼有望成为该疾病领域的最佳药物。"
但芬内替尼同样面临肝脏安全性问题。2023年FDA曾因部分受试者出现药物性肝损伤迹象实施临时部分临床暂停，患者停药后恢复，试验随后重启。当前研究中肝脏安全性数据与早期结果保持一致。
泽纳斯生物的BTK抑制剂奥布替尼（从中国诺诚健华授权获得）正开展原发进展型MS的Ⅲ期试验，今年还将启动继发进展型MS的Ⅲ期研究。公司称中期试验显示，该药较安慰剂显著降低炎症反应和新病灶形成，耐受性特征与其他BTK抑制剂相似。
诺华的瑞米布替尼也参与竞争，该药近期获批用于治疗慢性自发性荨麻疹——一种常由自身免疫驱动的反复风团疾病。即将开展的Ⅲ期试验将通过对比奥卡西平的疗效，探索将其适应症扩展至复发缓解型多发性硬化症的可能性。
BTK药物并非唯一有前景的研发方向。其他多发性硬化症研究聚焦于修复受损神经髓鞘以改善功能，例如可饮用药液CNM-AU8这类促进髓鞘再生的药物。
与此同时，莫德纳正在测试针对该疾病的mRNA-1195疫苗。该疫苗靶向爱泼斯坦-巴尔病毒，这种病毒在初次感染后长期潜伏体内，与多发性硬化症风险相关。研究者推测EB病毒的活动或再激活可能加剧部分患者的疾病进展。
其他探索方向包括减少炎症的实验性疗法，如免疫特治疗法公司的Ⅲ期小分子药物IMU-838。
CAR-T细胞疗法作为早期阶段选项，正在多发性硬化症领域展开探索，并在狼疮等自身免疫疾病的早期研究中取得一定成效。
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