在阿尔茨海默病的研究中，一个长期被忽视的问题正逐渐引起科学界的关注：为何女性患该病的概率是男性的两倍？
有人或许会认为，这是由于女性平均寿命更长的自然结果。但研究者指出，这种解释无法完全说明如此显著的差异，而真正的原因尚不明确。
尽管许多因素可能共同作用，但研究人员正聚焦于两个与男女生物学差异明确相关的因素：染色体和更年期。
女性拥有两条X染色体，而男性则拥有一条X和一条Y染色体。研究者指出，X和Y染色体上的基因差异可能使女性更容易患上阿尔茨海默病。
更年期是另一个明确的性别差异，此时雌激素和孕激素的分泌下降。这些激素广为人知的是它们在生殖系统中的作用，但研究者指出，雌激素也作用于大脑。
研究者认为，这些影响可能是更深层次神经过程的一部分，并指出其他疾病中也存在类似的性别差异。例如，多发性硬化症和偏头痛在女性中更为常见。
相比之下，帕金森病、脑肿瘤和癫痫则在男性中更常见。在某些情况下——例如女性的偏头痛和男性的帕金森病——发病率增加的同时还伴随病情加重。
“从流行病学角度看，我们发现几乎所有神经系统疾病中，男女受影响的比例都存在差异。”哈佛医学院和麻省总医院的神经病学住院医师兼研究员Anna Bonkhoff表示。“例如，多发性硬化症和偏头痛更常见于女性，而脑肿瘤和帕金森病则相反。仅从这些数据来看，你就会觉得这些差异背后一定存在某种生物学基础。”
人类的基因排列在46条染色体上，分为23对。其中一对——女性为XX，男性为XY——包含决定性别特征的基因，这些差异是研究的关键领域。
Bonkhoff指出，X和Y染色体之间存在显著差异。
X染色体富含基因，而Y染色体在数千年进化过程中失去了大量基因。虽然女性拥有两条X染色体，但这并不意味着她们会获得双倍的蛋白质和其他基因产物，因为其中一条X染色体会被沉默。
然而，这种沉默并不完全，Bonkhoff指出，这意味着部分沉默X染色体上的基因仍然活跃。研究显示，X染色体上的基因与免疫系统、大脑功能和阿尔茨海默病有关。
“我们知道生物学上的男性和女性在X染色体数量上存在差异。”Bonkhoff说道，她是近期发表在《Science Advances》杂志上的一篇综述文章的第一作者，该文章探讨了阿尔茨海默病和中风的性别差异。“X染色体上有很多与免疫系统和大脑结构调控相关的基因，因此男女在这些基因的剂量上存在一定差异，这似乎产生了影响。”
男女之间的另一个关键差异与激素有关。所有人类都拥有三种性激素：雌激素、孕激素和睾酮。在女性中，雌激素和孕激素占主导地位，而在男性中，睾酮占主导地位。从激素与衰老的角度来看，更年期是人生中一个重要的节点。
“更年期是拼图的一部分，可能是较大的一块。”Bonkhoff说道。“我并不是说这是唯一的原因——衰老本身就很相关，而且有很多有趣的研究正在探索衰老对免疫系统的影响，这似乎与认知变化有关。”
女性通常在40多岁到50多岁之间经历更年期。在此期间，卵巢停止产生雌激素和孕激素，导致更年期的典型症状，如潮热、情绪波动、月经停止、睡眠困难等。
2025年3月，哈佛医学院神经病学副教授Rachel Buckley及其同事在一项研究中追踪了激素替代疗法对大脑中tau蛋白积累的影响，而tau蛋白的积累是阿尔茨海默病的关键特征。
Buckley同时也是麻省总医院的神经病学研究员，她发现，70岁以后接受激素替代疗法的女性tau蛋白积累水平显著升高，认知能力下降也更为明显。
她表示，这一结果支持了“时机”假说，即激素替代疗法可以安全地用于缓解更年期症状，但不应持续到老年阶段。
这一时机假说源于2000年代初的妇女健康倡议研究，该研究发现女性使用激素替代疗法与认知能力下降之间存在关联。这与早期研究中雌激素对认知具有保护作用的预期相矛盾。
然而，后续研究表明，激素疗法在年轻女性中似乎具有保护作用，但在65岁及以上的女性中则与认知能力下降有关。
Buckley的研究进一步推进了这一工作，并将其与大脑生理变化联系起来。阿尔茨海默病涉及β淀粉样蛋白在大脑中积累形成斑块——这是该病的重要标志。这些斑块促使一种名为tau的蛋白质形成缠结，进而引发破坏性的炎症反应。
Buckley的研究表明，在老年女性中使用激素疗法与tau蛋白的增加和认知能力下降有关。但它并未导致β淀粉样蛋白的增加，而β淀粉样蛋白目前是常见的治疗靶点。
这项发表在《Science Advances》杂志上的研究使Buckley、神经病学讲师Gillian Coughlan及其同事能够突出激素替代疗法在老年女性tau蛋白缠结积累中的作用。但Buckley指出，研究也凸显了仍需进一步探索的重要领域。
研究中使用的数据库缺乏一些可能重要的变量信息，例如女性的生殖史、替代疗法的开始时间以及激素疗法的使用时长。
Buckley表示，尽管这些缺失的数据限制了研究结论的可靠性，但认识到这些缺失本身也是向前迈进的一步。为了弥补这一问题，她计划开展一项新的研究，收集包括生殖史和激素疗法使用细节在内的所有相关信息。
“我们使用了很多现有的二手数据，这很好，但我们在使用这些数据方面存在局限。”Buckley说道。“我们正尝试设计一项新的研究，真正观察更年期的时间节点、血液中的变化、大脑中的变化、认知中的变化，以及这些变化如何与晚年患病风险相关。”
Bonkhoff和Buckley指出，理解生物学性别如何影响阿尔茨海默病的风险，有助于我们更全面地了解该疾病。这种理解有可能为治疗和预防提供新的路径，尽管经过数十年的研究和近期的进展，该病仍然知之甚少。
“医学的重要目标之一是理解并创新我们预防或治疗疾病的方式。”Bonkhoff说道。“如果我们能找到方法，将性别差异纳入考虑，以优化对男性和女性个体的治疗，那就是总体目标。”
更多信息： Anna K. Bonkhoff等，《年龄相关神经系统疾病中的性别差异——通往可靠和高产出研究的路线图》，《Science Advances》（2025）。DOI: 10.1126/sciadv.adt9243
期刊信息：《Science Advances》
提供者：哈佛大学
本故事由哈佛大学官方报纸《哈佛公报》出版，如需更多大学新闻，请访问哈佛大学官网。
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