一项新的耶鲁大学研究表明，SARS-CoV-2感染可能导致阿尔茨海默病样症状，如脑雾，并提供了关于阿尔茨海默病起源假说的新见解。
阿尔茨海默病的一个标志是脑细胞内外β-淀粉样蛋白（氨基酸短链）堆积形成的斑块。一些研究人员认为，β-淀粉样蛋白在结构上类似于抗菌肽，可以保护大脑免受细菌、病毒、寄生虫和真菌感染。由于阿尔茨海默病患者的血脑屏障往往会失去完整性，β-淀粉样蛋白的积累可能是病原体侵入大脑的信号。
在一项发表在《Science Advances》上的新研究中，耶鲁大学研究人员调查了SARS-CoV-2（导致COVID-19的病毒）感染是否可能触发阿尔茨海默病样β-淀粉样蛋白堆积，从而导致脑雾等神经系统损伤。
“越来越多的证据表明，COVID-19和脑雾之间存在联系，脑雾是感染后常见的症状，”耶鲁大学医学院眼科和视觉科学副教授Brian Hafler医学博士说。脑雾或思维和集中困难也是阿尔茨海默病患者可能经历的症状。“虽然脑雾在COVID-19后的机制尚未完全了解，但科学家发现SARS-CoV-2可以在中枢神经系统中诱导β-淀粉样蛋白的积累。”
使用视网膜研究大脑
为了重现阿尔茨海默病的遗传复杂性，Hafler和他的团队使用了捐赠的视网膜组织并培养了视网膜类器官，这些类器官是由人类干细胞制成的小型器官，已经被引导成为视网膜组织。在这种情况下，视网膜类器官模拟了阿尔茨海默病的特征，例如具有导致它们产生比正常组织更多的β-淀粉样蛋白的基因突变。
“我们认为人类视网膜类器官相对于动物模型有很多优势，因为模型具有人类特异性。”Hafler说。
科学家首先确认，在阿尔茨海默病患者的大脑中通常发现的β-淀粉样蛋白堆积也在他们的视网膜组织中发现。因此，Hafler表示，视网膜提供了一个可及且非侵入性的窗口来研究中枢神经系统中发生的情况。
该团队还发现证据表明SARS-CoV-2可以进入视网膜细胞。
为此，他们通过测量单个细胞核内的RNA来评估视网膜组织中不同细胞类型的蛋白质产生情况。他们特别关注NRP1（神经纤毛蛋白-1）和ACE2（血管紧张素转换酶2）蛋白质，有证据表明SARS-CoV-2利用这些蛋白质进入神经元。
在来自曾患过COVID-19的人的视网膜组织中，他们在神经元和另一种称为胶质细胞的中枢神经系统细胞中发现了NRP1，这表明眼睛确实具有病毒进入的机制。
“这加强了阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白抗菌假说，表明β-淀粉样蛋白可以作为大脑对病毒感染的先天免疫反应的一部分。”Brian Hafler医学博士说。
有了这些发现，研究人员随后将类器官暴露于SARS-CoV-2刺突蛋白下，这是病毒进入人类细胞所必需的部分。他们发现，一旦刺突蛋白进入细胞，类器官中的β-淀粉样蛋白水平增加。
此外，来自患有COVID-19但没有痴呆病史的患者的视网膜组织也显示出比健康个体更高的β-淀粉样蛋白堆积，其程度与研究人员在阿尔茨海默病患者的视网膜组织中发现的相似。
然而，当科学家向用SARS-CoV-2刺突蛋白处理的人类视网膜样本施用NRP1抑制剂时，这种β-淀粉样蛋白的积累被逆转。NRP1已被其他人探索为一种有前景的抗肿瘤靶点，可阻断血管形成。但到目前为止，应用仅限于临床前设置。
“从机制上讲，NRP1在β-淀粉样蛋白聚集中的作用为未来研究提供了特定的分子靶点，”Hafler说。一个潜在的应用涉及靶向NRP1以预防或治疗COVID-19感染后的神经系统并发症。
治疗由病毒引起的脑雾和其他神经系统损伤
Hafler说，这项研究为未来的研究开辟了多个途径。“我们的研究表明，暴露于SARS-CoV-2，特别是刺突蛋白，可以在人类视网膜组织和视网膜类器官中导致β-淀粉样蛋白聚集的形成。”
该研究还加强了阿尔茨海默病和微生物感染之间的联系。
“这加强了阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白抗菌假说，表明β-淀粉样蛋白可以作为大脑对病毒感染的先天免疫反应的一部分，”Hafler说。由于其与已知结合其他微生物的小肽的相似性，Hafler怀疑β-淀粉样蛋白的积累可能扩展到由其他病毒引起的感染。他补充说，需要进一步的研究来确认这一关系。
鉴于COVID-19的神经系统症状，如脑雾，Hafler和他的团队正在耶鲁大学医学院的临床研究中调查SARS-CoV-2感染是否会增加阿尔茨海默病的长期风险，以及这是否可以通过早期治疗来预防。
“我们的最终目标是预防COVID-19的长期神经系统影响，并探索NRP1抑制剂和其他病毒-宿主相互作用调节剂作为预防病毒诱导的淀粉样蛋白病理和阿尔茨海默病的潜在治疗方法，”Hafler说。
这篇新闻文章中报告的研究得到了美国国立卫生研究院（资助R01eY034234、R01EY034652、R01EY026065和核心资助P30EY026878）和耶鲁大学的支持。内容仅由作者负责，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。额外的资金由多丽丝·杜克慈善基金会、H. Eric Cushing基金会、Nancy Lurie Marks家族基金会、C.J.L.慈善基金会以及Reynold和Michiko Spector神经科学奖提供。
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