在激素受体（HR）阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中，与将CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）保留至二线治疗相比，在一线治疗中直接使用CDK4/6i并未改善总生存期（OS），这是根据发表在《JAMA Oncology》上的3期随机SONIA试验（NCT03425838）的结果得出的结论。这一结果挑战了肿瘤学的一个指导性直觉——即有效的药物应尽早使用。在随附的社论中，专家指出：“相当一部分晚期ER阳性乳腺癌患者可能适合仅以内分泌治疗作为初始治疗，将CDK4/6i的引入推迟到病程后期。”
该试验在荷兰的74家医院进行，共纳入1050名女性，中位年龄64岁。患者被随机分配接受一线芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6i治疗，进展后改用fulvestrant单药；或先接受AI单药治疗，将fulvestrant联合CDK4/6i保留至二线。几乎全部患者（91%）接受了palbociclib作为CDK4/6i。
中位随访58.5个月时，一线使用CDK4/6i的中位OS为47.9个月，二线使用为48.1个月。这一不到两周的差异未达到统计学显著性（P = .24）。两组间的治疗模式和后续治疗率几乎完全相同。
然而，一线用药确实带来了更高的毒性负担：3级或以上不良事件一线组为3400例，而二线组为2242例；86%的一线患者经历了至少1次严重不良事件，二线组为76%。SONIA项目之前的分析还显示，一线用药没有生活质量优势，且药物成本显著更高。
一项事后亚组分析揭示了一个潜在的重要例外。在试验中的145名绝经前女性中，一线接受CDK4/6i的患者生存期显著更好。其中位OS在研究结束时尚未达到，而二线接受CDK4/6i的患者为35.3个月。这意味着一线用药使死亡风险降低约47%。在905名绝经后患者中未观察到类似差异。研究人员警告说，该分析并非预先指定，涉及样本量小且存在一些基线不平衡，呼吁进行进一步研究以验证这一发现。
伴随研究发表的社论指出了该试验更广泛的重要性，强调SONIA是为数不多的专门评估治疗序贯而非单纯疗效的试验之一。社论认为，内分泌敏感、肿瘤负荷较低的绝经后患者可能适合先使用AI单药治疗，在交叉时再接受CDK4/6i；而绝经前患者或肿瘤负荷较大的患者可能更受益于早期联合治疗。
主要局限性包括palbociclib占主导地位、局限于医疗保健可及性统一的荷兰人群，以及自2017年入组开始以来治疗格局已发生变化。作者还指出，雌激素/孕激素阳性定义为大于10%表达，限制了结果对低受体表达患者的普适性。
这些发现对于权衡患者结局和资源使用的临床医生和医疗系统尤为相关。将CDK4/6i序贯至二线而非立即使用，似乎对大多数患者产生等效的生存期，且具有显著减少治疗负担的额外好处。
参考文献
- Wortelboer N, van Ommen-Nijhof A, Konings IR, et al. Overall survival with first-line vs second-line CDK4/6 inhibitor use in advanced breast cancer: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. Published online February 19, 2026. doi:10.1001/jamaoncol.2025.6585
- Valenza C, Burstein HJ. Lessons from the SONIA trial on timing of CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer—the sooner, the better? JAMA Oncol. Published online February 19, 2026. doi:10.1001/jamaoncol.2025.6345
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