罗格斯健康中心(Rutgers Health)及其他机构的研究人员发现了为什么强效白血病药物最终在大多数患者身上失效的原因——并找到了克服这种耐药性的潜在方法。
研究团队发现了一种蛋白质，这种蛋白质使癌细胞能够重塑其产生能量的线粒体，以保护它们免受维奈托克(venetoclax，商品名：维奈克拉/Venclexta)的影响。维奈托克是急性髓系白血病的标准治疗方法，但长期使用后常常会失去效果。
在患有急性髓系白血病的人类白血病小鼠模型中，使用实验性化合物阻断该蛋白质恢复了药物的有效性并延长了生存期。
发表在《科学进展》(Science Advances)上的这些发现揭示了药物耐药性的意外机制，并为治疗成人中最致命的血液癌症之一提出了新方法。
"我们发现线粒体改变其形状以防止凋亡，这是一种由这些药物诱导的细胞自杀类型，"资深研究作者克里斯蒂娜·格利措(Christina Glytsou)说道。她是罗格斯大学欧内斯特·马里奥药学院(Ernest Mario School of Pharmacy)和罗伯特·伍德·约翰逊医学院(Robert Wood Johnson Medical School)的助理教授，也是罗格斯癌症研究所儿科血液学和肿瘤学卓越研究中心(NJPHORCE)的成员。
尽管维奈托克通过触发癌细胞死亡使许多急性髓系白血病患者获得缓解，但在几乎所有病例中都会产生耐药性。五年生存率仍保持在30%，该疾病每年导致约11,000名美国人死亡。
通过使用电子显微镜和基因筛选，格利措团队的成员发现，耐药性白血病细胞产生高水平的称为OPA1的蛋白质，该蛋白质控制线粒体的内部结构。具有这些升高的OPA1水平的细胞在线粒体膜中形成更紧密、更密集的褶皱——称为嵴(cristae)的结构——这些褶皱捕获细胞色素c(cytochrome c)，这是一种通常在释放时触发细胞死亡的分子。
研究人员通过检查白血病患者的细胞证实了这一发现。那些治疗后复发的患者显示出比新诊断患者明显更窄的嵴，而在接受过维奈托克治疗的患者中变化最为显著。
为了测试通过阻断这种结构变化是否能恢复药物疗效，团队成员使用了两种实验性OPA1抑制剂。在移植了人类白血病细胞的小鼠中，将OPA1抑制剂与维奈托克联合使用，与单独使用维奈托克相比，至少使生存时间延长了一倍。
这种组合对多种白血病亚型都有效，包括具有p53基因突变的细胞，这些突变与治疗耐药性和不良结果密切相关。
OPA1抑制剂似乎还通过恢复细胞死亡通路以外的额外机制发挥作用。实验表明，缺乏OPA1的细胞变得高度依赖营养谷氨酰胺(glutamine)，并容易受到铁死亡(ferroptosis)的影响，这是一种由铁和脂质损伤驱动的不同形式的细胞死亡。
在小鼠测试中显示，这些化合物不会损害正常的血细胞生成，这对任何潜在的白血病人治疗来说都是关键的安全考虑因素。
研究仍处于早期阶段。由意大利帕多瓦大学(University of Padua)的合作者开发的OPA1抑制剂是先导化合物，在开始人体测试之前需要进一步优化。
"还有很长的路要走，"格利措说，并补充说可能需要第三代化合物来改善药物的溶解度和其他特性。
不过，格利措表示，这项工作为治疗耐药性白血病和潜在的其他癌症提供了有希望的方向。她也是癌症研究所癌症药理学和癌症代谢与免疫学研究项目的成员。
OPA1在多种癌症类型中过表达，并与乳腺癌、肺癌和其他恶性肿瘤的不良预后和治疗耐药性相关。
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