由加州大学洛杉矶分校(UCLA)研究人员领导的一项新研究发现，将靶向治疗药物赞扎林替尼(zanzalintinib)与免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗(atezolizumab)联合使用，能够帮助转移性结直肠癌患者延长寿命并更好地控制疾病，效果优于标准治疗药物瑞戈非尼(regorafenib)。转移性结直肠癌是美国癌症死亡的第二大常见原因。
这些发现同时发表在《柳叶刀》(The Lancet)杂志上，并在欧洲肿瘤内科学会大会(ESMO 2025)上展示，标志着基于免疫疗法的治疗方案首次在绝大多数转移性结直肠癌患者中显示出生存获益。
"这项研究对于历史上治疗选择非常有限的患者群体来说是一个重要的进步，"加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院临床医学教授、该研究的第一作者J. Randolph Hecht博士表示，"我们可能终于找到了让免疫疗法对更多结直肠癌患者起效的方法。"
转移性结直肠癌的治疗效果仍然不佳，只有约15%的患者能够存活五年。癌症不再对标准疗法产生反应的患者通常面临有限的预期寿命和有效的治疗选择。
虽然一些转移性结直肠癌患者能从免疫检查点抑制剂等免疫疗法药物中获益，但这些药物仅对约5%的肿瘤具有特定遗传特征（称为微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)）的患者效果良好。对于其余95%的患者，免疫疗法尚未显示出明确的益处，当标准疗法失效后，仍然迫切需要更好的治疗方法。
目前在治疗后期使用的药物，包括靶向疗法瑞戈非尼，平均仅能将生存期延长约七个月。因此，研究人员一直在测试联合疗法以改善治疗效果。一些联合疗法，如将贝伐珠单抗(bevacizumab)添加到曲氟尿苷-替匹嘧啶(trifluridine-tipiracil)中，显示出适度的改善。其他组合，如将免疫疗法与靶向药物配对，在较小的早期研究中看起来很有希望，但在大型试验中尚未显示出明确的生存益处。
免疫疗法对大多数结直肠癌效果不佳的一个可能原因是，这些肿瘤通常具有免疫抑制环境，阻止免疫细胞有效攻击它们。
新药赞扎林替尼(zanzalintinib)针对多种蛋白质，包括帮助肿瘤生长和抑制免疫反应的血管内皮生长因子受体(VEGFR)、原癌基因MET和TAM激酶。通过阻断这些蛋白质，赞扎林替尼可能使肿瘤对免疫疗法更加敏感。
由于早期结果令人鼓舞，Hecht领导的研究人员启动了国际III期STELLAR-303试验，比较赞扎林替尼加阿替利珠单抗与标准治疗药物瑞戈非尼在既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者中的效果。
该试验包括来自16个国家121个不同地点的901名患者，其中一半接受新药物组合赞扎林替尼加阿替利珠单抗，另一半接受标准药物瑞戈非尼。
经过约18个月的随访，接受新组合治疗的患者比接受瑞戈非尼治疗的患者存活时间更长，中位生存期分别为10.9个月和9.4个月，这意味着该组合将死亡风险降低了约20%。接受组合治疗的患者中约20%在两年后仍然存活，而接受瑞戈非尼治疗的患者中这一比例为10%。
"在所有主要亚组中都观察到了生存获益，包括癌症已扩散到肝脏的患者，这个群体通常对免疫疗法反应不佳，"Hecht说道，他是加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心成员，也是加州大学洛杉矶分校胃肠肿瘤学项目主任。"我们认为这是因为赞扎林替尼阻断了多种生长和免疫抑制通路，有助于创造一个对免疫攻击更敏感的肿瘤环境。"
该组合还延缓了癌症进展，意味着肿瘤生长或扩散所需时间更长（中位3.7个月对2.0个月），并且更多患者观察到肿瘤缩小（4%对1%的应答率）。
研究人员指出，副作用可控，并且与这些类别药物预期的副作用一致。最常见的副作用是疲劳、高血压和腹泻。
"Hecht表示："这些结果表明，赞扎林替尼加阿替利珠单抗是一种有前景的新治疗选择，可能会重新定义我们对疾病不再对标准疗法产生反应的患者的治疗方式。"
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