一项由特拉维夫大学开展的新研究表明，细菌的防御机制可以被中和，从而实现基因材料在细菌之间的高效转移。研究人员相信，这一发现可能为解决抗生素耐药性危机开辟新途径，并促进更有效的基因操作方法的发展，这些方法可用于医疗、工业和环境等目的。该研究由特拉维夫大学生命科学学院Shmunis生物医学和癌症研究中心的David Burstein教授实验室的博士生Bruria Samuel领导。其他参与者包括Karin Mittelman博士、Shirly Croitoru和Maya Ben-Haim。研究成果发表在著名的《自然》杂志上。
研究人员解释说，遗传多样性对于不同物种在应对环境变化时的生存和适应至关重要。对于人类和其他许多生物而言，有性繁殖是维持生存所需的遗传多样性的主要驱动力。然而，细菌和其他微生物缺乏这种繁殖机制。尽管如此，正如抗生素耐药性在细菌种群中迅速传播所表明的那样，细菌拥有替代机制来维持生存所需的遗传多样性，包括细菌之间的直接DNA转移。
细菌之间的DNA转移在其生存中起着至关重要的作用。然而，一个关键方面一直未得到充分探讨：尽管细菌具有广泛的设计用于摧毁任何进入其细胞的外来遗传物质的防御机制，但遗传物质的交换为何如此普遍？
这项新研究集中在“接合”这一主要机制上，接合是DNA从一个细菌转移到另一个细菌的主要方式之一。在接合过程中，一个细菌细胞通过一根细管直接连接到另一个细菌，这根细管允许遗传物质片段（称为质粒）的转移。Burstein教授解释说：“质粒是小型、环状、双链DNA分子，属于‘移动遗传元件’。像病毒一样，质粒可以从一个细胞移动到另一个细胞，但与病毒不同的是，它们不需要杀死宿主细菌即可完成转移。”
质粒如何智取细菌防御机制？
作为自然交换的一部分，质粒经常赋予受体细菌遗传优势。例如，许多抗生素耐药基因通过质粒在细菌之间的转移而传播。然而，细菌也具有多种旨在消除任何进入其细胞的外来DNA的防御机制。“接合是一个科学家们在实验室中也用来在细菌之间转移基因的已知过程。已知细菌具有摧毁外来DNA（包括质粒DNA）的机制，其中一些机制甚至被用于各种研究目的。然而，直到现在，还没有人完全探索过质粒是如何克服这些防御机制的。”Burstein教授说道。Samuel解释说，她首先对33,000个质粒进行了计算分析，并确定了与‘反防御’系统相关的基因，这些系统帮助质粒绕过细菌的防御机制。更有趣的是这些基因的位置。质粒是双链环状DNA片段。为了通过连接细菌的细管传递，其中一个环状链在某个点被一种蛋白质切断，该蛋白质随后结合到断裂的链上并启动向受体细胞的转移。“我所识别的反防御系统的基因集中在切割点附近，并以这样的方式排列，使得它们成为最早进入新细胞的基因。这种战略性定位使基因在转移后立即激活，赋予质粒中和受体细菌防御系统所需的优势。”
从左到右：David Burstein教授和博士生Bruria Samuel。
Burstein教授回忆说，当Samuel第一次向他展示她的结果时，他难以相信这样一个现象之前未曾被发现。“Bruria进行了广泛的文献回顾，发现此前没有人建立过这种联系，”他说。由于这一发现是通过分析现有数据库并使用计算工具得出的，下一步是在实验室中证明这种现象确实发生在质粒在细菌之间的转移过程中。Samuel解释道：“为此，我们使用了赋予抗生素耐药性的质粒，并将其引入配备了CRISPR系统的细菌中，CRISPR是一种已知的细菌防御系统，可以靶向并摧毁DNA，包括质粒DNA。这种方法使我们可以轻松测试质粒克服防御系统的条件——如果它成功克服了CRISPR系统，受体细菌就会对抗生素产生耐药性。如果失败，细菌会在接触抗生素后死亡”。使用这种方法，Samuel证明，如果反防御基因位于DNA入口点附近，质粒可以成功克服CRISPR系统。但如果这些基因位于质粒的其他位置，CRISPR系统会摧毁质粒，细菌在接触抗生素后会死亡。
如何改进基因转移？
Burstein教授指出，了解质粒上反防御系统的定位可以使识别新的反防御基因成为可能，这是一个当前高度活跃的研究课题。“此外，我们的研究可以有助于设计更高效的质粒，用于工业过程中细菌的基因操作。虽然质粒已经广泛用于这些目的，但在实验室条件下基于质粒的基因转移效率远低于天然质粒的效率，”他说。“另一个潜在应用可能是设计有效质粒，用于自然细菌种群的基因操作。这可以帮助阻止医院细菌种群中的抗生素耐药基因，教导土壤和水中的细菌分解污染物或固定二氧化碳，甚至操纵肠道细菌以改善人类健康”。
特拉维夫大学的技术转移公司Ramot认为，这一发现是一项具有广泛应用前景的重大生物技术突破。Ramot首席执行官Ronen Kreizman博士表示：“首先，我要祝贺David Burstein教授和他的实验室团队这一引人入胜的科学发现。这项新研究在开发针对耐药细菌的药物、合成生物学、农业科技和食品科技等领域开启了革命性的可能性。控制和微调细菌之间遗传物质的转移能力可能成为解决环境、农业和医疗挑战的强大工具。我们目前正在努力商业化这项技术，以实现其全部潜力”。
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