大多数细菌无法在实验室培养——这对医学发展构成了严峻挑战。我们现有的许多一线抗生素都源自微生物，但随着抗生素耐药性扩散和药物研发管线枯竭，脚下土壤中蕴藏着尚未开发的救命化合物宝库。
现在，研究人员开发出突破性方法成功解锁这个微生物宝库。该研究发表于《自然-生物技术》，通过从土壤中直接提取超长DNA片段，拼接出此前无法观测的微生物基因组，并从中挖掘生物活性分子。仅从单个森林土壤样本中，团队就获得了数百个全新细菌基因组，并发现两种新型抗生素候选分子。这项成果为开发新型抗菌药物提供了可扩展的技术路径，同时揭示了塑造生态环境的庞大微生物疆域。
"我们终于拥有了观测不可培养微生物的技术工具，"洛克菲勒大学遗传编码小分子实验室负责人Sean F. Brady教授表示，"不仅能看到这些微生物信息，我们已成功将其转化为潜在的有用抗生素。这只是冰山一角。"
微生物暗物质
土壤是探索细菌的天然宝库——这个星球上最大、最多样的细菌储库，单勺土壤可能包含数千种细菌。但人类对其中数百万微生物知之甚少。科学家推测这些隐秘细菌不仅藏有新型治疗药物，更掌握着影响气候、农业和环境的关键线索。
研究团队整合多项创新技术实现突破。首先优化了直接从土壤中提取超长DNA片段的方法，结合纳米孔测序技术，成功获得长达数万碱基对的连续DNA序列——比现有技术长200倍。这种超长DNA序列使解析复杂遗传信息成为可能。
"就像用更大的拼图碎片组装完整基因组，"Brady教授解释道，"相比以往数百万个微小片段，这种技术极大提升了结果可靠性。"团队通过合成生物信息学自然产物（synBNP）方法，将基因组数据转化为实际分子，成功合成出两种强力抗生素。
新药发现新纪元
该方法在单一土壤样本中产生了2.5万亿碱基对的序列数据——这是对单个土壤样本最深入的长读长测序研究。分析揭示了数百个完整连续的细菌基因组，超过99%属于首次发现，涵盖了16个主要细菌门类。
发现的两种候选抗生素具有独特作用机制：erutacidin通过特殊作用于心磷脂破坏细菌膜，trigintamicin则靶向ClpX蛋白折叠马达。这两种分子对耐药菌都展现出强大抑制效果。
Brady强调这项技术的可扩展性，"这是三步策略：提取大DNA、测序并计算转化为实用物质"。这项突破不仅为抗生素研发开辟新路径，更为理解维持生态系统的微生物网络提供了基因钥匙。
"培养细菌曾推动现代世界发展，现在我们终于能看到并利用这99%的未培养微生物，"研究第一作者Jan Burian表示，"这将催生新一代科学发现。"
参考文献：Burian J, Boer RE, Hernandez Y, et al. Bioactive molecules unearthed by terabase-scale long-read sequencing of a soil metagenome. Nat Biotechnol. 2025. doi: 10.1038/s41587-025-02810-w
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