为寻找更不易产生耐药性的新型药物候选分子，研究团队对洛克菲勒大学纽约州北部野外中心采集的土壤样本进行了细菌DNA测序研究。当前临床使用的抗生素大多源自微生物，随着耐药性扩散和药物研发枯竭，脚下土壤中潜藏着尚未开发的救命化合物宝库。但绝大多数细菌无法在实验室培养，这阻碍了科学家对遗传多样性的直接评估。
洛克菲勒大学基因编码小分子实验室团队开发出突破性技术，通过直接提取土壤中超大DNA片段，成功拼接出此前隐藏微生物的完整基因组，并从中筛选生物活性分子。这项发表于《自然生物技术》的研究显示，单份森林土壤样本就产生了数百个全新细菌基因组，以及两个新型抗生素先导化合物。新技术为系统性挖掘未培养细菌的药物潜力提供了可扩展的解决方案，揭开了塑造生态环境的微生物未知领域的面纱。
"我们终于具备了探索此前人类无法触及的微生物世界的技术手段，"洛克菲勒大学肖恩·F·布雷迪博士指出，"不仅能看到这些信息，还能将其转化为潜在有效抗生素，这只是冰山一角。"
研究团队在《土壤宏基因组万亿碱基规模长读长测序揭示生物活性分子》的论文中强调："该方法拓展了宏基因组获取未培养细菌遗传多样性的方式，提供了将其转化为生物活性分子的可行路径。"
土壤作为显而易见的细菌搜寻场所，是地球上最大最多样化的细菌储库，单茶匙土壤可能包含数千种不同物种。目前发现的多数重要治疗药物，包括几乎所有实验室可培养的抗生素，都源自土壤微生物。但科学家对埋藏在土壤中的数百万微生物知之甚少，这些隐秘细菌可能不仅藏有新型治疗药物，还蕴含着微生物如何影响气候、农业和生态环境的重要线索。
研究团队创新性整合多种技术：首先优化了直接从土壤中提取高质量大DNA片段的方法，结合新型长读长纳米孔测序技术，使扬·布里安博士能获得长达数万个碱基对的连续DNA序列，达到现有技术200倍的长度。这种超长读长使团队成功组装出兆碱基级连续DNA序列，包括数百个完整环状宏基因组。
"用更大的DNA片段组装完整基因组，比用数百万个微小片段要容易得多，这也极大提升了结果可信度，"布雷迪解释道。团队随后应用合成生物信息天然产物（synBNP）方法，从基因组数据预测化学结构并进行实验室合成，将遗传蓝图转化为实际分子，包括两个抗生素分子。
这种方法在单份森林土壤样本中产生了2.5万亿碱基对的测序数据，创下土壤样本深度测序新纪录。分析发现了超过99%的新细菌物种，涵盖细菌生命树16个主要分支。两个先导化合物展现出强大抗菌潜力：erutacidin通过与心磷脂异常作用破坏细菌膜，对耐药菌有效；trigintamicin则作用于罕见抗菌靶点ClpX蛋白折叠马达。
研究团队强调，这些发现只是开端。该技术实现了无需培养就能大规模解码和筛选未培养微生物生物活性分子的突破，为理解微生物暗物质遗传潜力提供了新视角。"通过大幅提升读长长度，我们证明可以从复杂土壤样本中解析完整的连续宏基因组，这不仅加深了对环境细菌群落组成的理解，也揭示了其编码的生物合成潜力。"
布里安博士指出："我们虽主要关注治疗用小分子，但这项技术的应用远超医学范畴。研究可培养细菌曾推动现代世界发展，如今直面未培养的微生物多数群体，必将引发新一代科学发现。"
研究团队总结称："通过结合长读长宏基因组测序与synBNP发现技术，我们建立了系统性挖掘微生物暗物质遗传多样性，用于检测、合成和筛选新型生物活性分子的完整技术管线。"
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