供体-受体混合免疫系统可能是治愈1型糖尿病和其他自身免疫疾病的关键。斯坦福医学院科学家报告称，给小鼠同时移植来自免疫学不匹配供体的造血干细胞和胰腺胰岛细胞，能够完全预防或彻底逆转1型糖尿病。在这种疾病中，人体自身的免疫防御系统错误地攻击并破坏胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞。
所有接受移植的小鼠均未出现移植物抗宿主病（一种由捐献的造血干细胞产生的免疫系统攻击受体健康组织的疾病），且动物原有免疫系统对胰岛细胞的破坏也停止了。在接受移植后，在为期六个月的研究期间，小鼠不再需要任何免疫抑制药物或胰岛素。
"将这些发现应用于人类的可能性非常令人兴奋，"斯坦福大学KM Mulberry教授、发育生物学、老年医学、内分泌学和代谢学教授Seung K. Kim医学博士表示。"我们研究中的关键步骤——使动物体内形成包含供体和受体细胞的混合免疫系统——已经在临床上用于其他疾病治疗。我们相信，这种方法将彻底改变1型糖尿病患者或其他自身免疫疾病患者的治疗方式，也将为需要实体器官移植的患者带来变革。"
金（Kim）教授还担任斯坦福糖尿病研究中心和北加州突破T1D卓越中心的主任，他是这项研究的高级作者，该研究已于11月18日在线发表在《临床研究杂志》上。研究生兼医学生Preksha Bhagchandani是该研究的主要作者。
基于早期干细胞和胰岛研究
新成果扩展了Kim及其合作者在2022年进行的一项研究。在早期研究中，研究人员首先使用毒素破坏小鼠胰腺中产生胰岛素的细胞，从而诱发糖尿病。然后，他们采用温和的移植前准备，包括使用靶向免疫系统的抗体和低剂量辐射，随后移植来自无关供体的造血干细胞和胰岛细胞，以恢复血糖控制。
在最新研究中，研究团队着手解决一个更困难的挑战：预防或治愈由自身免疫引起的糖尿病，在这种情况下，免疫系统会自发地攻击并杀死身体自身的胰岛细胞。在人类中，这种形式的疾病被称为1型糖尿病。与诱导性糖尿病模型不同（在该模型中，主要目标是阻止受体免疫系统排斥供体胰岛细胞），新模型中的移植胰岛同时面临两个问题。它们被识别为外来组织，同时又被已经准备好攻击任何来源胰岛细胞的免疫系统所针对。
"就像人类1型糖尿病一样，这些小鼠发生的糖尿病是由免疫系统自发攻击胰腺胰岛中产生胰岛素的β细胞引起的，"Kim表示。"我们不仅需要替换已失去的胰岛，还需要重置受体的免疫系统以防止胰岛细胞持续被破坏。创建混合免疫系统同时实现了这两个目标。"
不幸的是，导致这些小鼠发生自身免疫性糖尿病的相同生物学特性也使它们更难安全地准备进行造血干细胞移植。
简单的药物调整实现全面糖尿病防护
研究团队找到了一个相对直接的解决方法。该研究的主要作者Preksha Bhagchandani和博士后研究员、研究合著者Stephan Ramos博士在2022年确定的移植前治疗方案中添加了一种常用于治疗自身免疫疾病的药物。采用这种调整后的方案，随后进行造血干细胞移植，19只小鼠全部形成了由供体和受体细胞组成的混合免疫系统，且均未发展为1型糖尿病。在另一组患有长期1型糖尿病的动物中，9只小鼠在接受造血干细胞和胰岛细胞联合移植后全部被治愈。
由于在小鼠中使用的抗体、药物和低剂量辐射已经是造血干细胞移植标准临床实践的一部分，研究人员认为将这一策略推进到1型糖尿病患者的临床试验是一个现实的下一步。
从肾脏耐受到糖尿病的混合免疫
这项新工作建立在已故的免疫学和风湿病学教授Samuel Strober医学博士及其同事（包括医学教授、研究合著者Judith Shizuru医学博士）领导的研究基础上。Strober、Shizuru和其他斯坦福研究人员曾表明，来自部分免疫学匹配的人类供体的骨髓移植可以在受体中创建混合免疫系统，并允许长期接受同一供体的肾脏移植。在一些患者中，他们发现移植器官的肾功能在数十年内保持稳定，无需持续使用药物来防止排斥反应。
造血干细胞移植已用于治疗血液和免疫系统的癌症，包括白血病和淋巴瘤。然而，在癌症治疗中，这些程序通常需要高剂量的化疗和辐射来消除原有的血液和免疫系统，这往往会导致严重的副作用。Shizuru及其同事设计了一种更安全、强度更低的方法，为1型糖尿病等非癌症疾病患者准备进行供体造血干细胞移植，仅将骨髓活性降低到足以让供体造血干细胞定居并生长的程度。
"基于我们和他人多年的大量基础研究，我们知道造血干细胞移植也可能对广泛的自身免疫疾病有益，"Shizuru表示。"挑战在于设计一种更温和的预处理过程，将风险降低到患者愿意接受治疗的程度，尤其是对于那些自身免疫缺陷可能不会立即危及生命的患者。"
"现在我们知道，捐献的造血干细胞会重新教育受体动物的免疫系统，不仅接受捐献的胰岛，而且不会攻击其健康组织，包括胰岛，"Kim表示。"反过来，捐献的造血干细胞及其产生的免疫系统学会不攻击受体的组织，从而可以避免移植物抗宿主病。"
1型糖尿病治疗的未来障碍
尽管小鼠研究结果令人鼓舞，但在这一策略能广泛用于治疗1型糖尿病之前，仍存在重大障碍。目前胰岛只能从已故捐赠者处获得，且造血干细胞必须来自与胰岛相同的个体。此外，尚不确定通常从单一捐赠者处获得的胰岛细胞数量是否总是足以逆转已建立的1型糖尿病。
科学家们正在探索克服这些限制的方法。可能的解决方案包括在实验室中从多能人类干细胞生产大量胰岛细胞，或开发帮助移植的供体胰岛在移植后存活更久并更有效发挥功能的方法。
除糖尿病外，Kim、Shizuru及其合作者认为，他们开发的温和预处理策略可能为类风湿关节炎和狼疮等其他自身免疫疾病以及镰状细胞贫血等非癌症血液疾病的干细胞移植打开大门（对于这些疾病，当前的造血干细胞移植方法仍然很激进），也可能用于涉及不匹配实体器官的移植。
"安全重置免疫系统以允许持久器官替代的能力可能会迅速带来重大医学进步，"Kim表示。
该研究由美国国立卫生研究院（资助号T32 GM736543、R01 DK107507、R01 DK108817、U01 DK123743、P30 DK116074和LAUNCH 1TL1DK139565-0）、突破T1D北加州卓越中心、斯坦福Bio-X、里德家族、H.L. 斯奈德基金会和埃尔瑟信托、斯坦福大学VPUE研究奖学金以及斯坦福糖尿病研究中心资助。
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