胰腺癌是致死率最高的癌症类型之一，多数患者确诊时癌细胞已扩散至全身。转移性病例的五年生存率仅维持在2%-3%左右，中位生存期通常以月计而非以年计。
如今，加州大学洛杉矶分校研究人员开发出一种新型免疫疗法，为数十年来始终难以攻克的胰腺癌带来新希望。发表在《美国国家科学院院刊》的研究显示，这种名为CAR-NKT细胞疗法的治疗手段能够精准追踪并摧毁已转移至其他器官的胰腺肿瘤。
核心突破
- 该疗法在多种胰腺癌小鼠模型中展现出比现有免疫疗法更强的肿瘤杀伤效果
- 不同于需数周定制生产的个性化细胞疗法，该新型疗法可实现大规模量产并冷冻储存，随时取用且成本大幅降低
- 目前所有临床前研究已完成，团队正准备向美国食品药品监督管理局提交临床试验申请
"在临床前研究中开发出既能靶向原发肿瘤又能清除转移灶、且具备即用型特性的疗法，这标志着我们治疗该疾病的理念发生根本性转变，"资深作者杨丽丽博士表示。她是微生物学、免疫学和分子遗传学教授，同时也是加州大学洛杉矶分校艾利和埃迪斯·布罗德再生医学与干细胞研究中心成员。
该疗法采用工程化改造的免疫细胞，可从捐献的造血干细胞大规模生产并冷冻储存。这种方案提供即刻可用的治疗选择，单剂成本约5000美元——仅为现有个性化细胞疗法的零头（后者费用高达数十万美元且需数周生产时间，而许多胰腺癌患者根本等不起）。
突破癌症堡垒
CAR-T细胞疗法虽已革新某些血液癌症的治疗，但在胰腺癌等实体瘤面前屡屡受挫。胰腺肿瘤会构建致密的结缔组织屏障并聚集免疫抑制细胞，阻挡治疗细胞接近癌细胞。更棘手的是，这些肿瘤擅长伪装，不断改变分子标记以逃避检测。
为攻克这些障碍，杨博士团队利用了一种罕见但强大的免疫细胞——不变自然杀伤T细胞（NKT细胞）。当配备靶向间皮素（胰腺癌细胞表面蛋白）的嵌合抗原受体（CAR）后，这些细胞能通过多重独立机制同时攻击肿瘤。
"我们实质上是将肿瘤包围得无处可逃，"论文第一作者、加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心培训项目博士后李炎睿（Charlie）表示，"即使癌症通过改变分子特征逃避某条攻击路径，我们的疗法仍会从其他多个角度同时发起攻击。肿瘤根本无法快速适应。"
追踪转移病灶
转移性胰腺癌最棘手的问题在于：肺部和肝脏的播散性肿瘤极难被免疫细胞触及并浸润。传统CAR-T细胞常被阻挡在肿瘤部位外，无法穿透致密组织屏障。
研究团队采用高级临床前模型进行测试，这些模型专门设计用于模拟人类胰腺癌的严酷环境——相较于标准测试方法，这为成功设定了更高门槛。
"许多在简单实验室模型中表现良好的疗法在患者身上完全失败，"研究合作者、加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学教授凯厄斯·拉杜博士指出，"我们使用肿瘤生长在胰腺本身的原位模型，以及针对肝脏（最常见的致命转移部位）的转移模型。该疗法在这两种环境中均有效，这确实令人鼓舞。"
在这些严格测试中，CAR-NKT细胞展现出卓越的肿瘤归巢能力。
"这些细胞表达高水平趋化因子受体——相当于分子GPS系统，能直接引导它们抵达肿瘤部位，"李博士解释道，"肿瘤在肺部就去肺部，在胰腺就去胰腺。它们会主动搜寻并浸润任何藏匿之处的癌症。"
在涵盖胰腺原位肿瘤、器官转移肿瘤及皮下移植肿瘤等多种胰腺癌小鼠模型测试中，该疗法持续抑制肿瘤生长并延长生存期。治疗细胞即使在严酷的炎症性肿瘤环境中仍保持强效抗癌能力，且极少出现耗竭迹象——这是导致其他细胞疗法随时间失效的常见问题。
实现普适可及性
除多途径抗癌能力外，该平台还解决了限制细胞疗法普及的关键障碍：时间、制造复杂性和成本。
现有细胞免疫疗法需采集每位患者的免疫细胞，送至专业机构进行基因改造，数周后将修饰细胞回输患者体内。对于晚期胰腺癌患者而言，数周的治疗延迟可能是毁灭性的。
杨博士团队采取了根本不同的策略。由于NKT细胞天然兼容任何免疫系统且不会引发危险排斥反应，可通过可扩展系统从捐献的造血干细胞大规模生产。单次捐献即可提供足够数千次治疗的细胞。
一剂多癌的潜力
由于该疗法靶向的间皮素在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中同样高表达，同一种细胞产品有望治疗多种癌症类型。团队已在独立临床前研究中证实其对三阴性乳腺癌和卵巢癌的有效性。
"我们几乎每天都会收到人们询问新细胞疗法能否救治其亲友，"李博士表示，"满足这一重大未满足的医疗需求正是我们前进的动力。"
目前所有临床前研究已完成，团队正准备向美国食品药品监督管理局提交临床试验申请。
"胰腺癌患者现在就需要更好的治疗方案，"杨博士强调。她同时也是加州大学洛杉矶分校医疗中心琼森综合癌症中心成员，"我们开发的疗法具备强效性、安全性、可扩展性和经济性。下一步关键是要证明它能在患者身上产生与临床前研究相同的疗效。"
其他研究作者包括：申新元、朱恩博、李哲、黄杰、乐竹和卡特里娜·特兰。
本研究获得加州再生医学研究所、美国国防部、加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心、温迪·阿布隆信托基金、帕克癌症免疫治疗研究所、加州大学洛杉矶分校微生物学免疫学与分子遗传学系、加州大学洛杉矶分校校长办公室以及加州大学洛杉矶分校古德曼-卢斯林微生物组中心的支持。
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