关键要点：
- UCLA研究人员开发了一种CAR-NKT细胞疗法，在多种胰腺癌小鼠模型中显示出比现有免疫疗法更有效的抗肿瘤能力。
- 与目前需要数周时间制造的个性化细胞疗法不同，这种新型疗法可以大规模生产并储存，随时可用，成本仅为现有疗法的一小部分。
- 随着所有临床前研究现已完成，研究团队正准备向美国食品药品监督管理局提交申请，以开始临床试验。
胰腺癌是最致命的癌症之一，大多数患者在癌症已经扩散到全身后才被诊断出来。转移性病例的五年生存率约为2-3%，中位生存期通常以月计而非年计。
现在，UCLA研究人员开发了一种新型免疫疗法，可能为这种数十年来对治疗进展一直顽固抵抗的疾病带来新的希望。在发表于《美国国家科学院院刊》(PNAS)的一项研究中，研究团队详细描述了这种名为CAR-NKT细胞疗法如何追踪并摧毁胰腺肿瘤，即使这些肿瘤已经转移到其他器官。
"在临床前研究中开发一种能够同时靶向原发肿瘤及其转移灶的疗法——一种可以随时使用的现成疗法——代表着我们可能治疗这种疾病的方式的根本性转变，"资深作者、UCLA微生物学、免疫学和分子遗传学教授、Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心成员Lili Yang博士说。
该疗法使用经过工程改造的免疫细胞，这些细胞可以从捐赠的造血干细胞大规模生产并储存以备随时使用。这种方法提供了立即可用的治疗选择，每剂价格约为5,000美元——仅为目前个性化细胞疗法成本的一小部分，后者可能花费数十万美元，并且需要数周的制造时间，而许多胰腺癌患者根本等不起。
突破癌症堡垒
CAR-T细胞疗法已经彻底改变了某些血癌的治疗，但它们在对抗胰腺癌等实体肿瘤时却遇到了困难。胰腺肿瘤构建了密集的结缔组织保护屏障和抑制性免疫细胞，阻止治疗细胞到达癌症部位。更难的是，这些肿瘤擅长伪装，不断改变其分子标记以逃避检测。
为了克服这些障碍，Yang的团队利用了一种罕见但强大的免疫细胞类型，称为不变自然杀伤T细胞（invariant natural killer T cells，简称NKT细胞）。当配备针对间皮素（mesothelin）——一种在胰腺癌细胞上发现的蛋白质——的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，简称CAR）时，这些细胞获得了通过多种独立机制同时攻击肿瘤的能力。
"我们本质上是将肿瘤包围起来，不留逃脱路线，"UCLA Broad干细胞研究中心培训计划的博士后学者、第一作者Yanruide（Charlie）Li博士说。"即使癌症通过改变其分子特征来逃避一种攻击途径，我们的疗法也会同时从其他多个角度对其进行攻击。肿瘤根本无法足够快地适应。"
到达肿瘤扩散的任何地方
转移性胰腺癌最具挑战性的方面之一是，肺部和肝脏中的扩散性肿瘤对免疫细胞来说极难到达和渗透。传统的CAR-T细胞经常被阻挡在肿瘤部位之外，无法穿透密集的组织屏障。
UCLA团队使用专门设计的高级临床前模型测试了他们的疗法，这些模型旨在模拟人类胰腺癌的严酷条件——这一步骤设定了比标准测试方法更高的成功门槛。
"许多在简单实验室模型中看起来很有希望的治疗方法在患者身上完全失败了，"UCLA分子和医学药理学教授、研究合作者Caius Radu博士说。"我们使用了原位模型，肿瘤在胰腺本身生长，以及针对肝脏的转移模型，这是最常见的、最致命的扩散部位之一。该疗法在这两种情况下都有效，这确实令人鼓舞。"
在这些严格的测试中，CAR-NKT细胞表现出显著的肿瘤归巢能力。
"这些细胞表达高水平的趋化因子受体——分子GPS系统，将它们直接引导到肿瘤部位，"Li说。"当肿瘤在肺部时，它们会去肺部。当肿瘤在胰腺时，它们会去胰腺。它们会主动寻找并渗透到任何藏匿之处的癌症。"
在包括胰腺内生长的肿瘤、已扩散到其他器官的肿瘤以及皮下生长的肿瘤在内的不同胰腺癌小鼠模型中进行测试时，该疗法始终减缓了肿瘤生长并延长了生存期。治疗细胞即使在严酷、炎症的肿瘤环境中也保持了其抗癌效力，并显示出极少的疲劳迹象，这是导致其他细胞疗法随时间失去效果的常见问题。
设计通用可及性
除了其多方面的抗癌能力外，该平台还解决了限制细胞疗法可及性的关键障碍：时间、制造复杂性和成本。
目前的细胞免疫疗法涉及收集每位患者的免疫细胞，将它们送到专门设施进行基因改造，然后在数周后将改造后的细胞重新注入患者体内。对于与胰腺癌抗争的患者，特别是那些处于晚期阶段的患者，数周的治疗延迟可能是毁灭性的。
Yang的团队采取了根本不同的方法。由于NKT细胞天然与任何免疫系统兼容而不会引起危险的排斥反应，因此可以使用可扩展的系统从捐赠的造血干细胞大规模生产。一位捐赠者可以提供足够的细胞用于数千次治疗。
一种产品对抗多种癌症
由于该疗法靶向间皮素（mesothelin）——一种在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中也高度表达的蛋白质——相同的细胞产品可能可以治疗多种癌症类型。研究团队已经在单独的临床前研究中证明了该疗法对三阴性乳腺癌和卵巢癌的有效性。
"我们几乎每天都收到人们询问我们的新细胞疗法是否可以帮助治疗他们所爱的人，"Li说。"满足这一关键的未满足医疗需求正是推动我们的动力。"
随着所有临床前研究现已完成，研究团队正准备向美国食品药品监督管理局提交申请，以开始临床试验。
"胰腺癌患者现在需要更好的治疗选择，"Yang说，她也是UCLA Health Jonsson综合癌症中心的成员。"我们开发了一种强效、安全、可扩展且经济实惠的疗法。下一步关键步骤是证明它能在患者身上产生与我们在临床前工作中看到的相同结果。"
其他作者包括：Xinyuan Shen、Enbo Zhu、Zhe Li、Jie Huang、Thuc Le和Catrina Tran。
这项研究得到了加州再生医学研究所、国防部、UCLA Broad干细胞研究中心、Wendy Ablon信托基金、Parker癌症免疫治疗研究所、UCLA微生物学、免疫学和分子遗传学系、UCLA校长办公室和UCLA Goodman-Luskin微生物组中心的支持。
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