摘要
舒张性心力衰竭（HFpEF）是一种复杂的临床综合征，表现为左心室充盈压升高但射血分数正常，已成为全球日益严重的健康负担。该病症的机制涉及心肌细胞骨架紊乱和线粒体功能障碍，但治疗手段仍局限于症状管理。本文重点分析了导致细胞外基质（ECM）硬化、细胞骨架紊乱和线粒体功能障碍的适应不良反馈机制，探讨了针对ECM重塑、整合素信号通路、L型钙通道、PIEZO机械敏感通道及线粒体代谢的新型药物靶点，为开发治疗HFpEF的精准疗法提供理论依据。
1. 疾病机制与临床现状
心力衰竭的全球患病率持续上升，约50%确诊患者的5年生存率不足。HFpEF的病因复杂，包括高血压、糖尿病、代谢综合征等，其特征性表现为向心性左心室肥厚、舒张功能障碍及系统性炎症。尽管已明确两种主要机制——高血压性心室肥厚和氧化应激失衡，但目前针对ECM硬化或心肌代谢异常的疗法难以有效改善舒张功能。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂虽可逆转HFpEF，但其作用机制可能间接涉及ECM重塑。
2. 药物靶点：细胞外基质（ECM）
ECM由胶原蛋白、蛋白聚糖等组成，通过整合素-黏着斑激酶（FAK）-NADPH氧化酶（NOX）通路传递机械信号，其病理重塑表现为胶原蛋白I/III比例失调及金属蛋白酶（MMP）/组织抑制因子（TIMP）失衡。例如，MMP-1表达减少与TIMP-1上调共同导致心肌纤维化。临床前研究显示，抑制MMP-9可减轻压力超负荷模型中的胶原沉积，但临床转化受限于关节痛等副作用。靶向TGF-β与整合素的相互作用（如PLN-74809）在肺纤维化中显示疗效，但其心脏特异性干预仍需探索。
3. 药物靶点：成本膜复合体
成本膜（整合素-辅肌动蛋白复合体）作为连接ECM与肌节的机械信号枢纽，其功能异常与HFpEF密切相关。糖尿病和肥厚型心肌病模型中观察到β1整合素过度表达，而靶向整合素的抗体可缓解心肌细胞超代谢状态。针对整合素αvβ6/β1的抑制剂（如PLN-74809）在肺纤维化试验中显示安全性，但其心脏特异性调控需进一步验证。
3.1 整合素适配蛋白靶向策略
黏着斑蛋白（如踝蛋白-1、SORBS2）通过调控整合素与细胞骨架的相互作用影响信号传导。踝蛋白-1缺失可减轻压力超负荷模型中的心肌肥厚和纤维化，而SORBS2表达升高与心功能恶化相关。但靶向这些蛋白的疗法尚未进入临床转化阶段，需克服其广泛表达导致的潜在副作用。
4. 药物靶点：离子通道
4.1 L型钙通道
L型钙通道通过α1c和β亚基调控心肌兴奋-收缩耦联。其功能异常与肥厚型心肌病（HCM）的超代谢状态相关。靶向α1c-β亚基相互作用域的AID-TAT肽可延长通道失活，改善肌动蛋白紊乱并减轻HCM小鼠模型的肥厚表型。
4.2 PIEZO机械敏感通道
PIEZO1作为压力感受器，与TRPM4通道协同激活CaMKII-HDAC4-MEF2通路，介导压力超负荷诱导的心肌肥厚。抑制PIEZO1-TRPM4互作可能成为治疗靶点，但需解决其广泛表达（如血管、骨组织）带来的副作用。
5. 药物靶点：肌节
肌节的结构和功能异常（如肌球蛋白突变、肌钙蛋白磷酸化紊乱）导致心肌僵硬和舒张障碍。肌球蛋白ATP酶抑制剂（如mavacamten、aficamten）可有效减少HCM模型中的肥厚和纤维化。在HFpEF模型中，mavacamten通过降低脑钠肽（BNP）改善舒张功能，但对左心室肥厚和ECM硬化无直接影响，提示需联合治疗策略。
6. 药物靶点：线粒体
线粒体功能障碍（如氧化应激、蛋白高乙酰化）通过产生活性氧（ROS）和激活NLRP3炎症小体促进HFpEF进展。SIRT3去乙酰化酶缺陷与线粒体乙酰化累积和β-羟基丁酸（β-OH）水平下降相关。补充β-OH或使用SGLT2抑制剂可降低乙酰化并改善心功能，而靶向电压依赖性阴离子通道（VDAC）可能通过调节线粒体代谢物交换影响疾病进程。
7. 结论与转化挑战
HFpEF的多因素病因要求靶向ECM-细胞骨架-线粒体的联合治疗。当前预临床模型多聚焦单一机制，难以复现HFpEF的复杂表型。优化模型、开发心脏特异性靶向药物及联合疗法（如肌球蛋白抑制剂+代谢调节）是突破临床转化的关键。
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