肌少症是一种与年龄相关的骨骼肌质量和功能丧失现象，由多种分子、细胞、激素、营养和神经因素共同驱动。骨骼肌由多核纤维构成，并依赖于作为肌肉干细胞的卫星细胞进行修复和再生。随着年龄的增长，这些组成部分的结构和功能都会恶化：肌核变得紊乱，基因表达向分解代谢、炎症和纤维化途径倾斜，卫星细胞的数量和活性下降。同时，线粒体功能障碍、蛋白质稳态受损以及血管稀疏限制了能量供应和再生能力。神经退行性疾病和与年龄相关的肌肉纤维去神经支配进一步加剧了肌肉损失，特别是影响快速收缩纤维并降低运动单元完整性。这些神经缺陷与神经肌肉接头的变化相结合，导致功能下降和收缩力减弱。激素变化（如生长激素、睾酮和IGF-1水平的降低）削弱了合成代谢信号并促进了肌肉萎缩。营养因素也至关重要：老年厌食症和膳食蛋白质摄入减少导致营养供应不足。此外，合成代谢抵抗这一衰老肌肉的特点也需要更高水平的膳食蛋白质和氨基酸来有效刺激肌肉蛋白质合成。缺乏运动和行动不便，通常由慢性疾病或虚弱引起，通过促进废用性萎缩进一步加速肌少症。肌少症的分子限制与非分子机制（如神经肌肉退化、激素变化、营养不良和体力活动减少）紧密交织在一起，形成一个复杂且自我强化的循环，损害老年人的肌肉维持和再生能力。本文综合了当前关于这些相互关联因素的证据，突出针对这些因素进行干预的机会以保持终生肌肉健康。
引言
骨骼肌在维持移动性、代谢调节和整体生理弹性方面起着核心作用。除了其收缩功能外，肌肉还参与产热、葡萄糖摄取、氨基酸储存和内分泌信号传导等动态器官功能。随着个体年龄增长，肌肉质量和力量以及质量的逐渐下降——统称为肌少症——成为虚弱、功能障碍以及发病率和死亡率增加的主要贡献者。这种与年龄相关的肌肉退化不仅仅是体力活动减少的结果，而是分子、细胞、激素、神经和营养因素之间复杂相互作用的结果。
理解肌少症背后的生物机制对于开发有效的策略以保持老年人肌肉健康至关重要。过去几十年的研究揭示了一系列阻碍肌肉维持和再生的老化相关分子约束。这包括卫星细胞功能受损、肌核紊乱、慢性炎症、线粒体功能障碍和蛋白质稳态破坏。这些分子变化因系统性变化如神经退行性病变、激素下降、合成代谢抵抗和运动减少而加剧，形成了一个多因素退化网络。
在这篇综述中，我们检查了老化过程中限制肌肉适应和再生的分子和细胞变化。我们还探讨了这些变化如何与更广泛的系统性因素相互作用以加速肌少症的发展。我们的目标是提供对老化肌肉分子景观的全面视角，并确定潜在的治疗干预目标。
肌肉结构和卫星细胞生态位
骨骼肌是一种复杂且异质的器官，主要由具有不同收缩和代谢功能的多核纤维组成——慢速/氧化纤维（I型）和快速/糖酵解纤维（II型）。这些纤维是含有数百个肌核（myonuclei）的合胞体结构，通常被视为有丝分裂后的细胞。在每根纤维中，肌核位于肌膜下方周围并均匀分布。肌浆主要由纵向排列的肌纤维填充。这些肌核的数量和空间排列对肌纤维功能至关重要，并在决定哺乳动物骨骼肌大小方面发挥关键作用。每个肌核控制特定体积的细胞质，称为肌核域，有助于最小化基因和蛋白质产物在细胞质中的广泛运输需求，确保有效分布。肌核的空间定位被精确调控以最大化其分离，而不超过每个肌核的功能容量（生理“天花板”），从而支持整个生命周期内的可持续肌肉发育。
肌核还充当细胞机械感受器，其核纤层和核孔复合物将机械信号传递给基因组。在老龄股四头肌中，Iyer 等人 (2021) 报道了核纤层 β1 的表达减少、核孔数量减少以及核孔蛋白表达的变化。这些损害可能会影响机械信号传导，增加核渗透性并促进肌少症的发生。
核形状和染色质结构的变化对转录调控有深远影响。在老龄肌肉中，肌核趋于变小，染色质凝聚程度增高，RNA 聚合酶 II 和剪接因子水平降低，并且关键 RNA 加工机制的位置错乱。这些转录缺陷因表观遗传失调而进一步加剧，特别是基因区域的高度甲基化，这干扰了老龄肌肉中的正常基因表达模式。令人鼓舞的是，体育锻炼已被证明可以部分逆转这些缺陷，恢复转录活性并在关键调控区域减少高度甲基化。
最新发现强调了老龄化进程对不同肌纤维类型的特异性效应。II 型纤维更容易萎缩，显示出更明显的转录损害。这些包括蛋白水解和氧化应激标志物的上调，以及收缩蛋白合成的减少——这些特征与合成代谢抵抗和退化相关。由于机械传导和生长因子反应受损，这些缺陷进一步加剧，损害肌肉适应性并促成肌少症的发展。
3.3 卫星细胞的减少
老化深刻影响卫星细胞——位于骨骼肌纤维基底膜和肌膜之间的产后肌肉干细胞。这些细胞体积小，细胞质和单一异染色质核有限，并且通常在成人肌肉中保持休眠状态。在诸如运动、受伤或疾病等刺激下，卫星细胞被激活并重新进入细胞周期。它们不对称分裂，产生两个子细胞：一个细胞启动成肌程序，变成将参与肌肉纤维修复或再生的成肌细胞；另一个返回静息状态以维持干细胞池并确保长期再生能力。
卫星细胞的命运由其周围的微环境——富含信号分子和机械刺激的特殊微环境——严密调控。细胞因子、生长因子、氧化应激、离子流和机械负载等因素通过调节基因表达和信号通路来决定卫星细胞的激活、增殖和分化。
在老化肌肉中，卫星细胞在数量和功能上都受到影响。尽管细胞损失的程度因物种和纤维类型而异，但一致的证据显示卫星细胞池减少和对激活信号的反应减弱。这些变化与分子信号的改变有关，包括由于 Delta 配体表达减少而导致的 Notch 通路激活受损。此外，慢性炎症、细胞应激增加和转录调控的改变进一步削弱了它们的再生能力。
然而，即使是老年人，体育锻炼仍然是调节卫星细胞活动的有效手段。研究表明，锻炼可以部分恢复卫星细胞的反应并重新启动 pre-mRNA 加工，尽管再生反应相较于年轻肌肉有所减弱。
激素调节也起着关键作用。雄激素，特别是睾酮，支持卫星细胞的激活和增殖，卫星细胞表达雄激素受体。老化伴随着雄激素水平和受体表达的下降。Di Donato 等人 (2023) 发现老年人臀中肌和股内侧肌活检中雄激素受体表达较低，并在小鼠成肌细胞中展示了雄激素诱导的受体核转运。这些发现表明，雄激素信号传导减少导致卫星细胞功能障碍和肌肉再生受损。
3.4 改变的微血管功能
良好的血管供应对于肌肉组织中的营养输送和废物清除至关重要。老化的特点是内皮功能障碍、动脉粥样硬化和 α-肾上腺素能血管收缩增强，所有这些都在休息和运动期间减少了肌肉血流量。这些血管变化阻碍氧气和营养物质有效地输送到肌肉，加速了肌少症的发生。此外，毛细血管密度的降低通常是老年人久坐生活方式的结果，进一步加剧了肌肉性能的下降。最后，与细胞连接组装和跨膜运输相关的基因下调，加上增强的促炎和趋化因子信号传导，导致免疫细胞活动增加和放大炎症反应。这一级联反应促进了肥大细胞、脂质相关巨噬细胞和单核细胞更多地浸润到老化肌肉组织中，显著导致肌肉健康状况的逐渐恶化。
3.5 纤维化和脂肪生成转变
随着年龄增长，成纤维细胞样细胞和脂肪细胞数量显著增加，而纤维-脂肪生成前体细胞（FAPs）数量减少。较老的 FAP 亚型显示出与年龄相关的特征，表现为生长因子通路的下调和促纤维化及促炎通路的上调。这些分子改变反映出老化组织中更具纤维化和炎症性的环境，导致组织功能障碍和肌肉再生受损。老化还与肌肉内异位脂肪堆积有关。连同过多的细胞外基质沉积（特别是胶原蛋白）一起，导致肌肉僵硬度增加、肌肉再生受损以及力量和性能的下降，促使肌肉质量和功能的逐渐衰退。一项比较分析涵盖不同年龄组（15-46 岁、74-82 岁和 ≥84 岁）显示，促炎通路如 IL-6/AP-1 在老年个体（74-82 岁）中最为活跃，而促纤维化通路，特别是 TGFβ 信号，在最年长组（84 岁及以上）中最为显著。
3.6 蛋白质稳态的破坏
蛋白质稳态（或 proteostasis）指的是蛋白质合成和降解之间的动态平衡，这对于维持肌肉质量、结构和功能至关重要。在骨骼肌中，这种平衡受到激素信号、营养可用性、机械负荷和细胞内通路的严格调控。随着年龄增长，这种平衡越来越受损，导致肌肉蛋白质合成减少、蛋白质降解增加以及受损或错误折叠的蛋白质累积。
破坏的蛋白质稳态现在被广泛认为是肌少症的核心驱动力，因为骨骼肌是一种对代谢需求高的蛋白质丰富组织。与其他可能局部或偶发运作的机制（如去神经支配、炎症）不同，受损的蛋白质稳态几乎持续直接影响所有肌肉细胞，直接损害其结构完整性与功能。此外，它整合来自系统性因素（如激素、炎症、营养）和内在细胞机制（如 mTOR、自噬、泛素-蛋白酶体系统）的信号，成为许多与年龄相关应激源的交汇点。因此，蛋白质稳态的破坏被认为是引发和维持老化过程中肌肉退化的首要分子约束之一。以下小节详细说明了老化如何在蛋白质稳态方程的两方面——合成和降解——造成损害。
3.6.1 蛋白质合成受损
肌肉细胞中的蛋白质合成受多种因素影响，包括：(i) 氨基酸，特别是支链氨基酸如亮氨酸；(ii) 身体锻炼；(iii) 胰岛素和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)；以及 (iv) 多种作用于雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 通路的激素。mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，由位于1p36.22的MTOR基因编码。其C末端包含催化（激酶）域，而N末端包含促进TOR组装成两个不同复合物的蛋白-蛋白相互作用域：TOR复合物1 (TORC1) 和TOR复合物2 (TORC2)。胰岛素样生长因子-1 (IGF1) 和身体活动启动了一个信号级联，激活1类磷脂酰肌醇3-激酶 PI3K，使AKT磷酸化，然后激活TORC1。相比之下，3类PI3K通路在没有AKT磷酸化的情况下响应氨基酸（特别是L-亮氨酸）激活TORC1。一旦被激活，TORC1磷酸化两个关键的mRNA翻译效应器：真核起始因子4E结合蛋白-1 (4EBP1) 和核糖体蛋白p70 S6激酶-1 (p70S6K1) 。老年人在运动后相对于年轻人，表现出较少的TORC1信号和刺激骨骼肌蛋白质合成的能力。老化还与氨基酸反应中TORC1激活的受损有关，这种情况特别被称为合成代谢抵抗。
3.6.1.1 激素对蛋白质合成的影响
合成代谢激素的下降可能伴随与年龄相关的肌肉骨骼功能障碍。在老年人中，性类固醇、生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 水平的降低与肌肉质量和功能的恶化密切相关。睾酮是一种强有力的合成代谢激素，可增强肌肉蛋白质合成并支持肌肉再生，而雌激素通过减轻炎症为骨骼肌提供保护作用。同样，GH和IGF-1刺激蛋白质合成并减少蛋白质降解。另一方面，老年人肌肉质量的减少决定了他们对胰岛素合成代谢效应的抵抗力。值得注意的是，老年人在葡萄糖、蛋白质和脂质代谢方面的胰岛素抵抗程度各不相同。例如，许多老年人在葡萄糖代谢方面仍然保持胰岛素敏感性，但在蛋白质合成方面却表现出抵抗。此外，不同纤维类型组成的肌肉对胰岛素在调节葡萄糖和蛋白质代谢方面的敏感性也不同。
3.6.2 受损的蛋白水解和自噬通路
持续分解故障蛋白质和细胞器，同时生产新蛋白质，使肌肉能够保持其功能并适应各种刺激。
3.6.2.1 泛素-蛋白酶体通路
大多数细胞内蛋白水解通过泛素-蛋白酶体通路 (UPP) 进行，自噬-溶酶体通路也有额外贡献。UPP 涉及由 19S 和 20S 亚基组成的 26S 蛋白酶体复合物。通过三个酶家族（E1、E2 和 E3）介导的标记过程，泛素与靶蛋白结合，标记这些蛋白质进行降解。该通路上调是肌肉萎缩的标志，关键的E3泛素连接酶atrogin-1 (MAFbx/FBXO32) 和肌肉环指蛋白1 (MuRF1/TRIM63) 的表达增加。
Atrogin-1 和 MuRF1 的表达受叉头框 (FOXO) 蛋白磷酸化状态的调控。在正常条件下，FOXO 蛋白被 Akt 磷酸化，使其隔离在细胞质中，防止其核转移和 atrogin-1 和 MuRF1 的转录激活。
图2 展示了肌肉蛋白合成和分解的主要分子机制。
图2
图2. 蛋白质合成和分解的主要分子机制。PI3：三磷酸磷脂酰肌醇；PDK1：磷脂酰肌醇依赖性激酶-1；Akt：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；TSC：结节性硬化症复合物；mTOR：雷帕霉素的哺乳动物靶标；FOXO：属于叉头家族O亚类的转录因子，其特征是具有独特的叉头DNA结合域。此转录因子能够通过Akt/PKB在PI3K信号通路中的磷酸化被抑制并从细胞核中移出；MAFbx：肌肉萎缩F-Box/atrogin-1；MuRF1：肌肉特异性RING-finger蛋白1；4EBP1：真核起始因子4E结合蛋白-1 (4EBP1)；p70S6K1：核糖体蛋白p70 S6激酶-1。此图展示了与肌肉萎缩相关的关键信号通路，重点关注雷帕霉素的哺乳动物靶标 (mTOR)。
活性形式的维生素D，1,25(OH)2D3及其受体(VDR)在调节骨骼肌蛋白水解中发挥关键作用。1,25(OH)2D3可以抑制atrogin-1和MuRF1的表达，同时增加FOXO1的水平。老年人中广泛存在的维生素D缺乏对肌肉健康有显著的负面影响。这种缺乏不仅会导致蛋白质分解增加，损害肌肉修复和维护。此外，低水平的维生素D可能会加剧炎症并削弱对肌肉生长和保存至关重要的合成代谢信号的有效性，从而对其整体肌肉骨骼健康造成不利影响。
3.6.2.2 自噬
自噬是一种由溶酶体驱动的降解机制，主要通过分解损坏的蛋白质和细胞器来回收受损的细胞成分。它涉及到创建一个双膜囊泡，称为自噬体，该囊泡包裹细胞质材料。自噬体随后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，其中封闭的细胞器和蛋白质被降解。众所周知，自噬在消除蛋白质聚集物和受损线粒体方面发挥着至关重要的作用。然而，老化会损害自噬的功效。研究表明，缺乏自噬的小鼠表现出多种与年龄相关的特征，包括肌肉质量和质量的减少。此外，自噬清除受损线粒体的不足可能导致活性氧 (ROS) 生产增加，进而增加蛋白质羰基化和相关损害，进一步加重肌肉损伤。
3.7 肌肉纤维去神经支配
神经肌肉连接的完整性对于维持肌肉质量和功能至关重要。随着年龄增长，进行性去神经支配显著导致肌纤维萎缩和肌少症的发生。老化表现为运动神经元和大直径轴突数量的减少。运动神经元的损失大约从50岁开始，导致肌肉纤维的暂时去神经支配。这种现象通过附近轴突终端的侧枝再神经支配得到缓解。在此短暂的去神经支配期间，纤维无法收缩但保持其收缩机制。这或许可以解释为何肌肉的力量和功率随着年龄增长比肌肉质量下降得更加显著，尽管还有其他因素也被提出。在晚年生活中，运动神经元的损失加速，再神经支配最终变得不足，导致永久性肌纤维去神经支配。此外，老化已被关联到人类和啮齿动物中神经肌肉接头 (NMJ) 的形态和生化变化，这些变化要么促成要么是 NMJ 不稳定的结果。运动神经元在细胞体大小、激活阈值、抗疲劳性、张力生成和传输速度等特性上有所不同。α 运动神经元的细胞体位于脊髓腹角，并延伸有髓轴突到外周，在那里每个运动神经元与骨骼肌纤维形成多个特化的突触。这些突触，称为神经肌肉接头 (NMJs)，在肌肉功能中起关键作用。值得注意的是，运动神经元的特性与其所支配的肌纤维特性相符，形成所谓的运动单位，其中同一单位内的所有纤维都是同一类型。NMJs 位于称为终板的肌膜特定区域。在哺乳动物肌肉中，健康的终板通常呈现由运动神经元分支终端形成的“椒盐卷饼状”形状。这些分支的末端是充满含神经递质乙酰胆碱 (ACh) 的突触小泡的膨大结构，称为突触前小体。这些突触小体与肌膜上的称为接合褶皱的突触后凹陷精确对齐。这些褶皱密集地包装着乙酰胆碱受体 (AChRs)，这对突触传递至关重要。接合褶皱周围是周突触施万细胞 (PSCs)，这些特化的胶质细胞支持并调节 NMJ 的结构和功能。当 ACh 被释放到突触间隙时，它与突触后膜上的 AChRs 结合，产生终板电位 (EPP)。这种局部去极化启动动作电位，该电位传播穿过肌纤维，最终导致肌肉收缩和力量生成。健康的神经肌肉连接对于肌纤维的存活至关重要，因为失去神经输入（去神经支配）的纤维会逐渐萎缩并最终死亡。因此，去神经支配显著导致老年人肌肉无力和虚弱。去神经支配肌纤维的再神经支配可导致较小运动单位的增大。这与老年人倾向于拥有较少但较大的运动单位的观察结果一致，直至某个限度。快肌 II 型纤维更有可能失去神经供应，当它们被慢运动神经元再神经支配时，转化为较慢的 I 型纤维。
神经对肌肉消耗的贡献似乎是肌少症发作的早期事件，看起来是肌肉质量下降的重要决定因素。然而，这一过程可能是双向的，缺乏运动也可能导致去神经支配。除了前向信号传导外，还有逆行信号传导的证据，其中分子信号从突触前末端沿轴突传回到脊髓中的细胞体。这些信号可以被运动神经元在 NMJ 处吸收，提供了一条从外周到中枢神经系统的信息传递路径。逆向信号传导的显著例子是 Chakkalakal 等人的研究 (2010)，该研究表明，过表达 PGC1a 在肌纤维中，促进慢表型，也能在运动神经元中诱导相应的慢表型。此外，在营养不良或肌肉失活的情况下，无论运动神经元的状态如何，负向逆向信号传导的增加理论上可能导致肌纤维去神经支配。因此，从神经到肌肉和从肌肉到神经的双向信号传导在运动神经元生存和 NMJ 的维持中起着关键作用。
3.8 线粒体功能障碍
线粒体形态和功能的变化先于典型老化过程中肌肉功能和质量的下降。线粒体是通过氧化磷酸化 (OXPHOS) 提供运动和代谢活动所需能量的关键细胞器，对维持肌肉质量和功能至关重要。尽管线粒体主要以其ATP生产能力著称，它们还在细胞凋亡、细胞代谢和氧化还原信号传导以及钙稳态中扮演关键角色，共同将其与老化过程联系起来。相比肌间线粒体，肌膜下线粒体的互联性更强，它们在基因表达和活性氧 (ROS) 水平调控中发挥关键作用。相比之下，肌间线粒体主要致力于支持氧化磷酸化 (OXPHOS) 和钙稳态。不同肌纤维类型中的线粒体体积各异，II型（快缩）纤维中的线粒体比I型（慢缩）纤维中的要小。为了满足骨骼肌的高能量需求，线粒体依赖于良好的质量控制机制，包括抗氧化系统、线粒体DNA维护、钙稳态、蛋白质修复和降解、自噬和线粒体动力学。
3.8.1 线粒体动力学
线粒体动力学涉及两个关键过程：裂变，由类似动力蛋白相关蛋白1 (DRP1) 的蛋白质促进；融合，由视神经萎缩蛋白1 (OPA1) 和线粒体融合蛋白1和2 (MFN1 和 MFN2) 介导。任一过程的中断都可能损害线粒体功能，导致功能障碍和潜在的病理性条件。年龄相关的 OPA1 下降与骨骼肌质量减少有关，而 MFN2 的减少则与代谢变化和肌少症的发展有关。确实，MFN2 在调节线粒体内嵴超微结构和能量生产中也很重要。敲除 MFN2 会导致嵴数量、体积和表面积的减少，这意味着氧化能力的降低。此前关于骨骼肌的研究还表明，删除 MFN2 会降低电子传递链复合体I的活性并引起由于渗透不平衡驱动的线粒体肿胀。
3.8.2 MICOS复合物
老龄化似乎还与脂质驱动的膜粘度变化有关，这些变化影响线粒体接触位点和嵴组织系统 (MICOS) 复合物。MICOS 是一种对维持线粒体嵴结构和组织以及促进内外线粒体膜接触位点至关重要的蛋白质复合物。这些接触位点对线粒体功能和细胞能量生产至关重要。因此，MICOS 复合物的改变会影响线粒体结构，例如嵴形态的丧失，以及整体功能。事实上，在老龄小鼠模型中，已显示出线粒体嵴数量和质量的减少。
3.8.3 ATP生产
老龄化过程中，ATP生产还受到肉毒碱酰基转移酶水平下降的影响，肉毒碱酰基转移酶是一种将酰基从细胞质运输到线粒体基质以促进β-氧化的重要酶。
3.8.4 线粒体与钙
线粒体钙 (Ca2+) 摄取对于维持线粒体的内在功能至关重要，Ca2+ 在调节代谢活动中发挥核心作用。线粒体钙单向转运体 (MCU) 和线粒体-内质网接触位点 (MERCs) 在线粒体功能和钙稳态中履行截然不同但相互关联的角色。MERCs 是线粒体外膜与内质网 (ER) 之间的物理接触点，促进钙、脂质和其他信号分子在两种细胞器之间的转移。这一过程对于从内质网到线粒体的钙转移至关重要，并依赖于拴系蛋白（如 MFN2）以维持内质网和线粒体之间的结构和功能耦合。MCU 是位于线粒体内膜中的钙通道，介导 Ca2+ 直接进入线粒体基质。这种 Ca2+ 流入对于调节关键代谢过程至关重要，包括三羧酸 (TCA) 循环、氧化磷酸化和 ATP 生产。
在人类骨骼肌中，老化过程中 MERC 蛋白（Grp75、Ip3r3 和 Vdac3）表达的增加证实了线粒体动力学和结构完整性的妥协。过度表达 MERC 蛋白和过度激活 MCU 可能导致更多的钙转移到线粒体中，引起氧化应激和线粒体功能障碍。这种功能障碍可能会降低线粒体维持其正常动力学（如融合和分裂过程）的能力，损害线粒体结构完整性。因此，这些改变可能对老化过程中观察到的肌肉质量和功能下降做出贡献。此外，Ca2+ 超载可能触发线粒体通透性转换孔 (mPTP) 的开放并可能导致细胞死亡。另一方面，老化过程中检测到的 MERC 蛋白增加也可能是细胞试图应对与年龄相关的应激以维持钙稳态和细胞信号的一种补偿尝试。
3.8.5 线粒体与氧化应激
线粒体是氧化剂的主要来源，老化与线粒体呼吸功能受损和活性氧 (ROS) 生成增加密切相关，尽管这些变化的严重程度很大程度上受个体体力活动水平的影响。氧化应激建立了一个恶性循环，其中线粒体功能障碍进一步放大 ROS 生成，从而加速细胞衰老。
3.8.6 线粒体肿胀
Ca2+ 超载或氧化应激可诱导线粒体肿胀，导致线粒体体积增加，如在老化样本中观察到的那样。值得注意的是，这种体积增加并不伴随线粒体表面积或周长的变化，这些参数保持不变。肿胀破坏了嵴结构，损害了ATP生产。此外，它伴随着膜电位的丧失，这通常先于线粒体mPTP的开放，可能最终导致细胞死亡。实际上，肿胀常常先于细胞凋亡。
3.8.7 线粒体DNA
线粒体DNA (mtDNA) 的复制、删除和突变率随着年龄的增长而增加，对细胞代谢和线粒体功能产生显著影响。循环中的mtDNA水平升高与肌少症有关。这种联系强调了线粒体健康在维持肌肉完整性中的关键作用，并表明mtDNA作为与年龄相关的肌肉退化的潜在生物标志物和贡献者的重要性。
3.8.8 线粒体胞外囊泡
近年来，胞外囊泡 (EVs) 作为细胞间通讯的重要介质出现，携带多种生物活性分子，包括线粒体成分。通过胞外囊泡释放线粒体成分最近被认为是细胞质量控制和细胞间通讯的重要机制，特别是在老化背景下。源自线粒体的EVs在调节炎症通路、维持组织稳态和减轻线粒体功能障碍方面起着关键作用。然而，越来越多的证据表明，这些囊泡的生物发生和分泌受损可能促成慢性低度炎症（即“炎性衰老”）以及与年龄相关的疾病，如肌少症的发展。Picca等人报告称，患有肌少症的老年个体分泌的胞外囊泡中线粒体成分含量较低，而非肌少症老年对照组的血清EVs总体水平较高。此外，源自线粒体的EVs可以携带能够激活无菌炎症通路的损伤相关分子模式 (DAMPs)，如Toll样受体系统和NLRP3炎症小体。因此，老龄骨骼肌中的线粒体功能障碍可能驱动“炎性衰老”，有助于肌少症的发展。在这方面，线粒体EVs不仅作为细胞健康和老化的生物标志物出现，而且作为旨在保护肌肉功能的潜在治疗靶点。
3.9 肠道微生物群
肠道微生物群是指居住在人类胃肠道中的各种微生物群体，包括细菌、真菌、病毒和其他微生物。其中，细菌是主要的群体。常见的关键细菌类群包括拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门。此外，还有多种其他微生物存在，例如厌氧菌和Anaerococcus属的成员。肠道还包含多种病毒，包括噬菌体和噬病毒体。
肠道微生物群的组成受到许多因素的影响，如饮食、环境暴露、年龄、生理状况和遗传背景。因此，个体之间微生物群组成的差异很大。肠道微生物群及其代谢物的变化可能在虚弱老年人所表现出的不同临床复杂性中发挥作用。
肠道微生物群与宿主进行复杂的相互作用，可能通过多条途径影响肌肉代谢、生长和萎缩，最终影响肌肉质量和功能。
肠道微生物群失衡可能通过引发全身炎症反应对肌肉健康产生负面影响。研究表明，肠道微生物平衡的中断可能会损害肠屏障完整性，增加肠道通透性，并促进细菌内毒素（如脂多糖）进入血液，从而引发全身性炎症。这种慢性、低度的炎症状态被认为是肌少症的关键病理机制之一，其中通过NF-κB信号通路激活的炎症介质如TNF-α和IL-6抑制肌肉蛋白合成并加速肌肉蛋白分解。
此外，由肠道微生物群产生的代谢物，包括短链脂肪酸 (SCFAs) 和支链氨基酸 (BCAAs)，在调节肌肉代谢和功能方面发挥关键作用。SCFAs如丁酸和丙酸具有抗炎和免疫调节特性，并通过激活AMP活化蛋白激酶 (AMPK) 信号通路增强肌肉蛋白合成。此外，丁酸抑制组蛋白去乙酰化酶，导致组蛋白乙酰化增加和随后的基因表达变化。这种表观遗传调控可以影响肌肉细胞的分化和再生能力，最终影响肌肉健康和功能。已有研究发现，低肌肉质量的老年人粪便中丁酸水平降低。当肠道微生物平衡被破坏时，这些有益代谢物的产量下降，对肌肉健康产生不利影响。此外，有害代谢物如吲哚和对甲酚水平的升高与肌肉萎缩有关。此外，肠道微生物群可以通过影响微小RNA (miRNAs) 的表达来调节宿主基因表达。研究表明，肠道微生物群组成的变化与某些miRNAs表达模式的改变相关，这些miRNAs可能在调节肌肉代谢和与肌肉萎缩相关的过程中起关键作用。将健康个体的肠道微生物群移植到肌肉消耗的小鼠中，已被证明可以显著改善肌肉质量和功能，突显了恢复肠道微生物群以治疗肌肉消耗的潜力。此外，据报道，补充特定益生菌和益生元可以提高肌少症患者的肌肉质量和功能，进一步加强了肠道微生物群在肌少症发展和管理中的关键作用。
3.10 微小RNA
miRNAs是一类非编码RNA分子，通过抑制翻译或促进特定mRNA目标的降解来调节基因表达。非编码RNA，特别是微小RNA (miRNAs) 和长非编码RNA (lncRNAs)，已成为肌肉萎缩和再生的关键调节因子。这些分子通过调节多个信号通路（包括胰岛素样生长因子1 (IGF-1)/AKT/mTOR和TGF-β/SMAD通路），影响肌肉质量和功能。
许多循环微小RNA (c-miRNAs) 已被确定为肌少症的潜在生物标志物。
研究表明，在去卵巢小鼠中，miR-141-3p的上调通过抑制FKBP前肽异构酶5 (FKBP5) 和Fibin导致线粒体功能障碍。较低水平的miR-133b和miR-206与肌少症相关，通常与老年人的营养不良有关。miR-532-3p（一种与炎症相关的miRNA）的下调通过靶向BAK1/BCL2拮抗剂/杀手1，调节肌少症进展过程中的凋亡通路。在患有心血管风险因素（如糖尿病、高血压和血脂异常）的老年肌少症患者中，观察到miR-29b的显著下调。血浆中miR-21和miR-206的水平已被确定为肌少症加速的指标。miR-126-5p的上调显示出对肌少症诊断的高度准确性，而miR-146a的上调通过调节IRAK1/TRAF6/NF-κB信号通路促进肌少症。miR-133b、miR-206、miR-155、miR-208b、miR-222、miR-210、miR-328和miR-499的下调与肌少症相关。
此外，miR-532-3p的下调通过BAK1调节的炎症介导，与肌少症的进展相关。相反，miR-1290的下调通过激活Akt/p70/FoxO3信号通路，促进成肌细胞分化并保护肌管免于萎缩。同样，miR-672-5p的下调已显示可以缓解肌少症的症状。
3.11 肌生成抑制素通路
肌生成抑制素/激活素是TGF-β超家族的关键组成部分，在控制肌肉质量和功能方面起基本作用。一些研究表明，随着年龄的增长，肌生成抑制素水平升高，确实肌生成抑制素/激活素通路失调与肌少症的发展密切相关。主要由肌肉细胞分泌，肌生成抑制素和激活素通过对肌肉细胞膜上的Activin类型IIB受体 (ActRIIB) 的自分泌和旁分泌效应发挥作用。该受体的激活随后招募类型I受体如ALK4或ALK5，触发SMAD2和SMAD3的磷酸化。这些磷酸化后的SMAD蛋白与SMAD4形成复合物，然后迁移到细胞核中调控基因转录。通过这一机制，该通路下调了肌肉生长和分化所需的关键肌源性因子，同时抑制蛋白质合成。除了抑制合成代谢过程，肌生成抑制素/激活素信号传导还通过泛素-蛋白酶体系统增强肌肉蛋白质降解，并可能促进自噬通路，共同加速肌肉消耗。
3.12 新颖性和创新性
肌核变化、线粒体功能障碍、蛋白质稳态破坏、肌肉纤维去神经支配、纤维-脂肪生成前体耗尽和微血管功能障碍同时发生在老化肌肉中。我们回顾了这些过程所产生的肌少症关键参与者之间的细胞串扰的新证据，强调了纤维母细胞样细胞、脂肪细胞和局部招募的免疫细胞在塑造老化肌肉微环境和分子层次提示中的作用。通过整合细胞、分子和血管视角，这项工作为旨在保护老龄化人群中肌肉健康的新型干预策略奠定了基础。
结论与未来展望
未来关于肌肉老化的研究有望解决肌少症带来的挑战。分子生物学的进步，特别是在理解卫星细胞和肌核域调控方面的进步，可能为恢复肌肉再生能力和减缓肌肉退化的疗法铺平道路。根据个人遗传和代谢特征量身定制的个性化锻炼方案和营养策略可能会变得更加普遍。随着我们进一步揭示肌肉老化的复杂性，可能会出现更为积极的健康老龄化方法，使个体能够维持肌肉健康，减少虚弱风险，并在晚年享受更好的生活质量。
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