背景：骨质疏松症（OP）在老年人中较为常见，这类人群通常伴有多种共病。由于多药联合治疗的复杂性以及缺乏足够的临床数据，目前针对药物诱导的骨质疏松症管理指南仍有限。
方法：本研究从美国国家健康与营养检查调查（NHANES）中获取了年龄≥50岁的美国成年人的人口统计学信息、健康状况、处方药使用情况、骨质疏松症诊断及骨折历史数据。提取个体用药成分，并分析其使用与骨质疏松症诊断之间的关联。同时考察了全国范围内骨质疏松症诊断、处方药使用和药物成分使用的趋势。
结果：在1999年至2020年3月期间，骨质疏松症诊断的患病率从9.00%上升至13.23%（p趋势=0.00）。研究发现，骨质疏松症患者中处方药使用显著增加（p趋势No.处方药数量=4-7<0.0001，p趋势No.处方药数量≥8<0.0001，p趋势用药天数≥500<0.0001）。34种药物成分与骨质疏松症诊断相关，其中包括三种专门用于治疗骨质疏松症的药物，三种在当前实践中应避免用于骨质疏松症患者的药物，七种虽会引发骨质疏松症但常被开具的药物，四种在治疗导致继发性骨质疏松症的疾病时可缓解骨质疏松症症状的药物，两种对骨骼健康有益的药物，以及15种缺乏足够统计记录支持其在骨质疏松症临床使用中的药物。其中10种成分可能通过调节骨重塑、交感神经活动和胃酸度发挥作用，而其余五种的作用机制尚不明确。
结论：本研究结果有助于更新和完善现有的骨质疏松症管理指南。建议进一步研究药物使用对骨质疏松症的影响，并探索共病治疗的替代方案。
引言：随着全球人口老龄化，预计到2050年骨折人数将比1990年增加310%（Gullberg等，1997），从而导致发病率和死亡率的上升。预计到2025年，年度骨折病例和相关费用将增加近50%（Burge等，2007）。骨质疏松症以骨量减少和骨结构受损为特征，是老年人骨折的主要原因。此外，美国疾病控制与预防中心（CDC）报告称，65岁及以上的医保和医疗补助受益人中有76.9%患有多种慢性疾病（Peter等，2020）。而用于治疗这些疾病的处方药可能通过骨-器官轴进一步增加骨质疏松症的风险（Deng等，2024；Foessl等，2023）。特别是，大多数药物含有多种活性成分以提高疗效、针对疾病的多个方面或同时缓解多种症状，这使得药物诱导的骨质疏松症管理变得复杂且困难。然而，尽管建议采用药物假期或更换为对骨骼健康友好的药物，但由于临床数据有限和机制不明，这一策略并不总是可行。
处理可改变的因素，例如避免特定的骨质疏松症风险相关成分或谨慎将其纳入联合药物治疗中，对于有效预防和治疗骨质疏松症至关重要。本研究旨在确定活性药物成分使用与骨质疏松症诊断之间的关联，研究结果将有助于制定合理的骨质疏松症管理用药策略。具体而言，本研究1）考察了全国范围内的骨质疏松症诊断趋势；2）分析了骨质疏松症确诊人群中处方药的种类和持续时间；3）确定了药物成分使用与骨质疏松症诊断之间的关联，并追踪了相关成分使用的全国趋势。
材料与方法：数据库和研究人群参与者来自1999年至2020年3月间每两年进行一次的全国代表性调查——美国国家健康与营养检查调查（NHANES）。所有参与者均签署了书面知情同意书，研究方案得到了国家卫生统计研究中心伦理审查委员会的批准。本研究遵循《流行病学观察性研究报告加强规范》（STROBE）。
我们的分析集中在具有完整记录的人口统计学、骨质疏松症、身体测量、处方药、医院利用率和护理获取以及健康保险的数据周期，如图1所示。因此，本研究包括八个周期（1999-2000、2001-2002、2003-2004、2005-2006、2007-2008、2009-2010、2013-2014、2017-2020年3月）。研究样本仅限于50岁及以上且对骨质疏松症诊断有明确回答（是/否）的成年人。
处方药和个体药物成分管理：处方药使用数据（包括通用药物名称、处方药数量和用药天数）来自“处方药”问卷。“通用药物名称”字段下的记录被提取出来，如图1所示。然后根据Multum Lexicon Plus药物数据库将这些成分分类为治疗类别（Centers for Disease Control and Prevention CDC，2007）。
骨质疏松症诊断和骨折史：根据对“是否曾被告知患有骨质疏松症/脆骨症（是/否）”问题的回答，诊断为骨质疏松症的个体被归类为骨质疏松症组，而明确表示未被诊断为骨质疏松症的个体则被归类为非骨质疏松症组。此外，骨折史通过汇总髋部、腕部和椎体骨折的报告病例来确定。
临床、人口统计和社会经济特征：临床和人口统计信息（包括年龄、性别、体重指数[BMI]、种族/民族和自报健康状况）通过标准化问卷和体检收集。BMI分类如下：<18.5为体重不足，18.5–24.9为正常体重，25–29.9为超重，≥30为肥胖。由于低BMI的绝经后女性表现出骨量减少且易患骨质疏松症，脂肪量在预测绝经后女性腰椎和股骨颈骨密度（BMD）中起决定性作用（Wu和Du，2016）。种族/民族分析包括非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、西班牙裔和其他（包括多种族）。这种评估是由于认识到骨质疏松症风险和发病率的种族和民族差异（Thomas，2007）。确诊个体可能会报告较低的健康自我评估，而那些对健康评价更积极的人可能被漏诊。因此，分析了参与者的当前健康状况，自报为“优秀或非常好”、“良好”或“一般或差”。
社会经济信息（包括教育水平、家庭收入与贫困线比率[PIR]和保险状态）通过标准化问卷收集，反映了人群中的药物依从性和可及性。户主的教育水平分为高中以下、高中毕业或高中以上。PIR计算为家庭收入与贫困门槛的比率，分类为<1、1–1.9、2–2.9、3–3.9或≤4。保险状态自报为投保（包括公共和私人来源）或未投保。这些特征被评估以分析家庭社会经济状况与药物使用的关系（Venkatesh等，2019；McCabe等，2023）。
统计分析：分类变量报告了患病率和95%置信区间（CIs）。卡方（χ²）检验用于评估骨质疏松症组和非骨质疏松症组之间分类协变量分布的一致性，包括临床、人口统计和社会经济特征。
使用线性回归模型计算了不同调查周期中的骨质疏松症诊断趋势，以及按骨折史、处方药数量和处方药使用天数分类的骨质疏松症患病率。合并的调查周期被视为连续变量。
为了确定受骨质疏松症诊断影响的药物策略，使用逻辑回归分析骨质疏松症诊断与药物成分使用之间的关联。统计显著性阈值设为p < 0.05。从多变量逻辑回归模型中得出的优势比（ORs）及其95%CIs用于评估骨质疏松症诊断对药物使用的影响。然后使用线性回归描述与骨质疏松症诊断相关的特定药物成分的全国趋势，调整了教育水平、RIP和保险状态。
为了评估关联结果的稳健性，进行了敏感性分析：1）评估骨质疏松症诊断对每种成分使用变化的影响；2）排除年龄≥80岁或BMI≥30 kg/m²的成年人，他们更容易患多种共病。
本研究的数据分析采用了针对结构化调查数据的严格方法，包括分层、聚类和加权，以确保全国代表性估计。使用SAS软件（版本9.4）进行数据分析，统计显著性设为p < 0.05。使用Python（版本9.3）生成图表。
结果：研究人群特征本研究最终确定了21,965名个体的样本量，代表了669,561,146名50岁及以上的美国非机构化成年人（补充表S1）。其中，2,408名个体被诊断为骨质疏松症，占参与者总数的11.06% [95% CI，10.38%–11.75%]（表1）。在骨质疏松症患者中，24.11% [95% CI，22.10%–26.11%]有骨折史，19.43%（17.70–21.16）年龄在80-89岁之间，30.26% [95% CI，27.95%–32.58%]为肥胖。骨质疏松症患者在健康状况类别中的分布相似：“优秀或非常好”（33.00% [95% CI，30.10%–35.90%]）、“良好”（34.68% [95% CI，32.10%–37.26%]）和“一般或差”（32.32% [95% CI，29.46%–35.18%]）。骨质疏松症患者使用≥8种处方药的比例高于非骨质疏松症个体（36.86% [95% CI，33.96%–39.76%] vs. 23.22% [95% CI，22.12%–24.32%]），并且用药时间更长（64.04% [95% CI，61.07%–67.00%] vs. 51.76% [95% CI，50.48%–53.03%]）。绝大多数骨质疏松症患者都有保险，比例为96.18% [95% CI，95.02%–97.34%]（补充表S2）。
表1
表1. 1999年3月至2020年美国50岁及以上成年人按骨质疏松症诊断的临床和人口统计学特征a。
骨质疏松症诊断和处方药使用趋势：骨质疏松症诊断的患病率从1999-2002周期的9.00% [95% CI，7.83%–10.17%]增加到2003-2006周期的11.78% [95% CI，10.31%–13.25%]，在2007-2010周期下降到10.75% [95% CI，9.44%–12.06%]，直到2013-2014周期保持平稳，然后在2017-2020年3月周期再次增加到13.23% [95% CI，11.57%–14.89%]（图2；补充表S3）。有骨折史的骨质疏松症患者的患病率从1.87% [95% CI，1.43%–2.32%]增加到3.84% [95% CI，3.00%–4.68%]。
图2
图2. 1999年3月至2020年美国50岁及以上成年人骨质疏松症诊断趋势，以及骨质疏松症老年患者骨折、使用的处方药数量和用药天数的趋势。缩写：BMI，体重指数。*患病率显著改变。
在确诊为骨质疏松症的人群中，处方药使用的患病率呈上升趋势，表现为使用≥8种药物的骨质疏松症患者比例增加，从1999-2002周期的2.48% [95% CI，1.94%–3.01%]增加到2017-2020年3月周期的5.02% [95% CI，3.95%–6.90%]（p趋势=0.00），以及用药超过500天的老年患者比例增加（p趋势<0.0001），从4.72% [95% CI，3.86%–5.57%]增加到9.86% [95% CI，8.29%–11.43%]。
骨质疏松症诊断和药物成分管理：在从“通用药物名称”字段提取的211种成分中，发现34种药物成分与骨质疏松症诊断显著相关，这些成分被分为10类药物中的22个子类别（表2）。进一步探讨了这些成分的全国趋势（图3；补充表S4）。其中，7种成分在骨质疏松症患者中较少使用，包括抗惊厥药托吡酯（OR 0.18 [95% CI，0.09–0.37]，p < 0.0001）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）喹那普利（OR 0.59 [95% CI，0.38–0.92]，p = 0.02）、鼻减充血剂伪麻黄碱（OR 0.26 [95% CI，0.10–0.69]），p = 0.01）、两种α-阻滞剂坦索罗辛（OR 0.37 [95% CI，0.21–0.67]，p = 0.00）和特拉唑嗪（OR 0.40 [95% CI，0.22–0.72]，p = 0.00）、5-α还原酶（AR）抑制剂非那雄胺（OR 0.51 [95% CI，0.27–0.95]），p = 0.04）、非甾体抗炎药（NSAID）吲哚美辛（OR 0.15 [95% CI，0.05–0.47]，p = 0.00）；其余27种成分在骨质疏松症病例中常用。其中，13种成分显示增加趋势，包括环苯扎林（p趋势= 0.01）、加巴喷丁（p趋势<0.0001）、羟考酮（p趋势= 0.00）、氯沙坦（p趋势<0.0001）、法莫替丁（p趋势= 0.01）、泮托拉唑（p趋势<0.0001）、奥美拉唑（p趋势<0.0001）、奥昔布宁（p趋势= 0.05）、（p趋势<0.0001）、坦索罗辛（p趋势<0.0001）、非那雄胺（p趋势<0.0001）、干甲状腺粉（p趋势<0.0001）、左旋甲状腺素（p趋势= 0.00）和美洛昔康（p趋势=<0.0001）；六种成分显示减少趋势，包括喹那普利（p趋势=<0.0001）、伪麻黄碱（p趋势=<0.0001）、溴苯那敏（p趋势= 0.05）、特拉唑嗪（p趋势= 0.00）、雷洛昔芬（p趋势=<0.0001）、罗非昔布（p趋势=<0.0001）；六种成分的患病率最初增加但在近年有所下降，包括卡立普多（p趋势= 0.00）、普瑞巴林（p趋势<0.0001）、托吡酯（p趋势<0.0001）、洛伐他汀（p趋势<0.0001）、阿仑膦酸盐（p趋势<0.0001）、利塞膦酸盐（p趋势<0.0001）；剩余九种成分的消费量保持稳定（p趋势>0.05）。截至2017-2020年3月周期，在激素/激素调节剂中的左旋甲状腺素（12.33% [95% CI，10.54%–14.12%]）、胃肠药物中的奥美拉唑（10.62% [95% CI，8.86%–12.38%]）和心血管药物中的氯沙坦（10.58% [95% CI，9.05%–12.11%]）是给10%的50岁及以上美国成年人使用的最常见与骨质疏松症相关的成分。
表2
表2. 1999年3月至2020年美国50岁及以上成年人骨质疏松症诊断与处方药成分管理之间的关联a,b。
图3
图3. 1999年3月至2020年美国50岁及以上成年人与骨质疏松症诊断相关的处方药成分管理趋势。处方药使用Multum Lexicon Plus药物数据库按治疗类别分类。表2中相应药物成分的患病率全国趋势通过线性回归确定在补充表S4中。*患病率显著改变。
敏感性分析：骨质疏松症诊断与个体药物成分管理之间的关联仍然稳健，因为在单一成分调整后的粗略加权逻辑回归模型（表2）和排除≥80岁老年人群（补充表S5）或肥胖个体（补充表S6）的多变量模型中，大多数药物成分管理变化的方向和幅度保持不变。
讨论：本研究更新了骨质疏松症诊断的全国趋势，突出了脆性骨折和骨质疏松症患者处方药使用的上升趋势，强调了预防药物诱导的骨质疏松症的必要性。本研究中普遍存在的药物成分强调了骨-甲状腺、骨-胃肠和骨-心血管轴在骨质疏松症发展中的作用，提示了共病管理和老年人合理用药的重要性。
基于临床报告：尽管骨质疏松症诊断有所增加，但FDA批准的骨质疏松症药物（LeBoff等，2022）双膦酸盐（阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐）和雷洛昔芬的使用却有所减少。这可能是由于出现了合成代谢和分解代谢治疗，如地诺单抗（Prolia，2010）、阿巴帕肽（Tymlos，2017）和罗莫珠单抗（Evenity，2019）（Kuril等，2024）。除了骨质疏松症药物外，根据结合医学应用和骨质疏松症的临床报告以及处方药的全国趋势，本研究中识别的成分可以分类如下：
• 由于对骨形成或骨折愈合的不良影响而在骨质疏松症患者中应避免使用，包括托吡酯、吲哚美辛和罗非昔布（Zheng等，2020；Heo等，2011）。
• 增加骨质疏松症或骨折风险但常用，包括甲氨蝶呤、干甲状腺粉、左旋甲状腺素、呋塞米、加巴喷丁、普瑞巴林和奥美拉唑（Ricciardi等，2013；Sakr，2024；Jørgensen等，2023；Roux等，2009）。
• 缓解骨质疏松症症状，治疗导致继发性骨质疏松症的疾病，或治疗骨质疏松症并发症，包括用于骨质疏松症疼痛管理的羟考酮（Ali等，2024）、用于治疗高血压和糖尿病肾病的氯沙坦和喹那普利（Huang和Ye，2024；Liu等，2020；Barkhordarian等，2023）以及用于抗感染的克拉维酸。
• 对骨骼健康有益的药物，包括螺内酯和法莫替丁（Song等，2024；Haddadi等，2024）。
• 缺乏临床支持，包括卡立普多、溴苯那敏、异丙嗪、双环胺、奥昔布宁、沙丁胺醇、伪麻黄碱、泮托拉唑、甲氧氯普胺、坦索罗辛、特拉唑嗪、非那雄胺、美洛昔康、洛伐他汀和环苯扎林。
基于实验数据：研究药物成分在调节骨稳态中作用的实验研究已经出现。在没有先前临床证据的情况下，发现骨质疏松症诊断与化合物之间的关联可能在于它们对骨重塑、交感神经调节和胃酸度的影响。
• 骨重塑：破骨细胞生成和核因子κB配体受体激活物（RANKL）和骨保护素（OPG）表达的成骨细胞之间的平衡由全身激素（如甲状旁腺激素）和局部信号分子调节（Celebi Torabfam和Porsuk，2024）。卡立普多是一种骨骼肌松弛剂，通过抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路抑制成骨细胞分化和降低骨密度，从而增加骨质疏松症风险（YRKM，2022）。同样，组胺通过诱导破骨细胞形成和增加成骨细胞和骨髓细胞中的RANKL表达促进骨吸收（Ng等，2022；Biosse-Duplan等，2009）。组胺受体H1拮抗剂（溴苯那敏和异丙嗪）和组胺受体H2拮抗剂（法莫替丁）有助于防止这种情况（Abra等，2013）。α-阻滞剂坦索罗辛通过抑制跨膜蛋白16A（TMEM16A）的活性显著发挥抗骨质疏松作用，从而减少破骨细胞的分化和功能，进而减少骨吸收（Li等，2025）。
• 交感神经调节：骨组织中交感神经和副交感神经纤维末端分别释放的神经递质去甲肾上腺素（NE）和乙酰胆碱（Ach）可以促进或抑制成骨细胞产生的神经肽Y（NPY），从而影响骨髓干细胞（BMSCs）的成骨分化和骨质疏松症的发展（Zhang等，2021）。因此，慢性心力衰竭中的骨质流失源于交感神经张力增加对骨骼健康的不利影响（Guan等，2023）。在此，双环胺、奥昔布宁、沙丁胺醇和伪麻黄碱增加了交感神经系统（SNS）的活动。具体来说，抗胆碱能药阻断Ach（Ogawa等，2021；Lerche，2024），而沙丁胺醇和伪麻黄碱激活NE受体，沙丁胺醇结合β-肾上腺素受体（Cardet等，2019），伪麻黄碱刺激α-1肾上腺素受体（Perrin等，2015）。相比之下，心血管药物（氯沙坦和喹那普利）降低了SNS活动（Houglum等，2024）。
• 胃酸度：分布在胃肠道的各种肠内分泌细胞（EECs）感知外部刺激并通过分泌各种神经内分泌肽调节代谢和行为，肠道微生物群被认为是一个虚拟的内分泌器官（Huang等，2022）。因此，消化系统酸度的变化会影响内分泌和身体吸收骨增强钙的能力（Chanpaisaeng等，2021）。因此，包括H2阻滞剂（法莫替丁）和质子泵抑制剂（PPIs）（泮托拉唑和奥美拉唑）在内的酸阻滞剂常用于骨质疏松症患者。长期使用PPIs与较低的股骨颈BMD和较高的骨质疏松症风险相关（Fattahi等，2019）。
请注意，骨质疏松症会增加感染风险和抗生素使用。例如，常开复方阿莫西林/克拉维酸（Khan，2023）。因此，观察到骨质疏松症与仅一种特定的抗菌剂克拉维酸之间存在显著相关性，这是由于在常见情况下频繁开具阿莫西林处方所致。
实践和研究人员的意义：本研究强调了医疗专业人员在管理骨质疏松症时采取多学科方法的重要性，尤其是在患有多重健康问题的老年人中。传统抗惊厥药会导致骨质疏松症（LeBoff等，2022），而2016年的报告显示新型抗癫痫药物如加巴喷丁和托吡酯对骨代谢和骨密度的影响很少且存在争议（Arora等，2016）。本研究发现，尽管托吡酯被避免，但加巴喷丁和普瑞巴林仍常用于确诊骨质疏松症的老年患者。此外，洛伐他汀剂量不同对骨质疏松症的风险也有所不同，即低剂量（每天最多10毫克）降低风险，而高剂量增加风险（Leutner等，2019），表明需要检查累积药物暴露。本研究强调了研究人员迫切需要探索药物在其预期适应症和骨质疏松症发展中的作用机制，这些药物缺乏临床和实验支持且与骨质疏松症诊断显著相关，包括特拉唑嗪、美洛昔康、非那雄胺、甲氧氯普胺和环苯扎林。
局限性：本研究有几个局限性。1）未收集2011-2012年和2015-2016年的骨质疏松症问卷数据，限制了1999年至2020年3月全国趋势分析的连续性。2）横断面设计限制了建立疾病发生和药物摄入与骨质疏松症之间因果关系的能力。它还限制了评估累积药物暴露对骨质疏松症风险的影响，因为骨质疏松症是一种慢性疾病（Foessl等，2023）。3）由于排除了缺失数据的参与者，可能存在潜在偏差。4）尽管调查人员力求捕捉所有处方药的使用情况，但可能存在漏报，且大多数非处方药的数据未收集。5）缺乏关于药物依从性的数据，这可能影响对药物使用的解释。6）依赖关键变量的自报数据引入了回忆和社会期望方面的风险。7）骨折史数据有限，主要关注自报的髋部、腕部和椎体骨折。8）未测量变量（如吸烟、体力活动、饮食和共病条件）可能导致残余混杂。
结论：本研究说明了骨质疏松症临床诊断与处方药之间的关联，指出了在临床实践中需要注意的方面，以预防治疗多病共存老年患者的药物诱导骨质疏松症。应对包含对骨质疏松症有风险的成分的药物进行密切监测，特别是在易感人群中。此外，本研究发现15种与骨质疏松症诊断显著相关的药物成分缺乏临床支持，其中有五种在调节骨稳态中的作用机制尚不清楚。临床医生和研究人员之间的合作对于制定循证指南以应对骨质疏松症治疗的复杂性，特别是在多重用药背景下，至关重要。
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