关键要点
问题 在无已知冠状动脉疾病史的患者中，定量斑块评估是否能改善对主要不良心血管事件(MACE)的预后判断？
发现 在PROMISE随机临床试验的这项子研究中，4267名有症状患者中，较高的总斑块体积(≥87 mm³)、总斑块负担(≥35%)和非钙化斑块负担(≥20%)与MACE风险增加相关，这种关联独立于动脉粥样硬化性心血管疾病风险、他汀类药物使用、50%或以上的狭窄、冠状动脉钙化评分和高风险斑块。
意义 冠状动脉计算机断层血管造影(CCTA)上的定量斑块测量可改善MACE风险预测，可能有助于超越临床风险和常规CCTA指标的早期心血管风险评估。
摘要
重要性 尽管冠状动脉计算机断层血管造影(CCTA)在已知或疑似冠状动脉疾病(CAD)患者中的应用日益增加，但关于其对不良事件的预测价值或体积斑块分析的临床适用性，目前所知相对有限。
目的 评估定量CAD测量在无已知CAD的症状门诊患者中的增量预后价值。
设计、环境和参与者 这项事后分析涉及在北美193个临床中心进行的前瞻性随机临床试验。参与者是无已知CAD但有症状的门诊患者，被随机分配接受CCTA检查。试验于2010年7月27日至2014年10月31日进行，数据分析时间为2021年1月至2024年7月。
暴露因素 基于核心实验室的定量斑块测量，包括总斑块体积(TPV)、钙化(CPV)和非钙化(NCPV)斑块体积、低衰减斑块体积(LAPV)、总斑块负担(TPB)以及以血管体积标准化的非钙化斑块负担(NCPB)。
主要结局和测量指标 主要结局是主要不良心血管事件(MACE)(包括死亡、非致死性心肌梗死或因不稳定型心绞痛住院的复合终点)。使用欧几里得距离方法确定斑块测量的最佳预测截点，并在多变量Cox回归模型中进行测试。
结果 在4267名患者中，平均(SD)年龄为60.4(8.2)岁；2199名患者(51.5%)为女性，2068名(48.5%)为男性。中位(IQR)TPV为39.8 mm³(0-167)mm³。TPV达到或超过中位数的患者年龄更大(平均[SD]年龄，62.1[8.4]岁对比低于中位TPV者的58.7[7.5]岁)，更可能为男性(1286/2133[60.3%]对比782/2134[36.6%])，且动脉粥样硬化性心血管疾病风险评分的中位(IQR)值更高(14.4[8.8-24.0]对比7.9[4.5-13.4])。TPB显示出类似的群体特征关联。在调整临床风险因素、他汀类药物使用和定性CCTA发现后，TPB和NCPB均能独立预测MACE(TPB：调整后风险比[aHR]，1.18；95% CI，1.05-1.34；P=0.006；NCPB：aHR，1.20；95% CI，1.05-1.37；P=0.007)。TPV≥87 mm³、TPB≥35%和NCPB≥20%的最佳截点均与MACE风险几乎增加2倍相关(TPV：aHR，2.07；95% CI，1.24-3.49；TPB：aHR，1.96；95% CI，1.21-3.17；NCPB：aHR，1.77；95% CI，1.12-2.82)。
结论和相关性 在无已知CAD的有症状患者中，冠状动脉斑块体积和负担较低，但与CAD风险因素相关并能独立预测MACE。基于定量CCTA的心血管风险评估在早期CAD中的临床效用需要前瞻性评估。
试验注册 ClinicalTrials.gov编号：NCT01174550
引言
冠状动脉计算机断层血管造影(CCTA)是疑似冠状动脉疾病(CAD)患者的首选诊断工具，能够直接可视化、表征和评估动脉粥样硬化。冠状动脉钙化(CAC)评分和CCTA斑块特征(包括50%或以上的阻塞性狭窄、高风险斑块[HRP]特征和半定量斑块负担估计[即CT采用的Leaman评分])可提供预后信息，推动了临床应用。
CCTA图像分析的进步使得能够精确量化总斑块体积(TPV)及其亚组分，包括钙化(CPV)、非钙化(NCPV)和低衰减斑块体积(LAPV)。在已知或晚期疾病患者中，这些更详细的动脉粥样硬化斑块特征测量被证明可改善对主要不良心血管事件(MACE)的预测，超越传统心血管风险因素和定性CCTA发现。事实上，美国食品药品监督管理局(FDA)目前正在考虑验证斑块体积作为预后生物标志物。
然而，在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险较低或处于早期疾病阶段的患者中，定量斑块指标的价值研究有限，而这些患者的风险评估对于启动和加强预防性治疗至关重要。与这一知识空白一致，近期《柳叶刀》冠状动脉疾病委员会呼吁开发早期动脉粥样硬化阶段的新诊断和风险预测方法。
为解决在早期CAD中建立定量斑块分析的预测价值和临床适用性的需求，我们利用了具有里程碑意义的胸痛评估前瞻性多中心影像学研究(PROMISE)CCTA队列。我们评估了定量斑块测量与事件性不良事件之间的关联，确定了与临床风险因素和定性CCTA发现相比的附加预后价值。此外，我们在该队列中确定了可能有助于指导临床决策的最优预后截点，前提是这些截点在首次诊断CAD的人群中得到更广泛的验证。
方法
患者群体
PROMISE试验是在北美193个临床中心进行的一项务实的比较效果试验(ClinicalTrials.gov NCT01174550)。共10,003名无已知CAD且因稳定症状需要进行无创心血管检查的门诊患者被随机按1:1比例分配接受CCTA或功能检查。当前分析包括CCTA患者，排除了未接受对比CT或CCTA数据集不可用或无法诊断的患者。每个协调中心和入组地点的当地或中央机构审查委员会批准了研究方案。所有参与者均提供书面知情同意。
CT图像采集和分析
CT图像采集在64排或更高排CT扫描仪上进行，遵循入组时的现行指南。CT数据集被转移到中央核心实验室，由具有3级培训的读片者使用专用工作站(TeraRecon；Qangio CT，Medis BV)进行分析。
CAC评分和定性CCTA斑块分析
CAC通过标准Agatston方法进行评估。对具有诊断性图像质量的CCTA图像进行按节段水平的斑块存在评估。对有斑块的节段，狭窄严重程度分级为(0%、1%-29%、30%-49%、50%-69%或≥70%狭窄)，并评估高风险斑块(HRP)特征，包括低衰减(<30 Hounsfield单位[HU])、正性重构(重构指数>1.1)和餐巾环征(具有低CT衰减中心核心和环状较高衰减外周边缘的斑块)。CT适配的Leaman评分如补充材料2中的eMethods所述确定。
定量CCTA斑块分析
冠状动脉树和血管中心线自动检测，必要时手动调整。对于每个冠状动脉斑块，放置近端和远端参考点以定义感兴趣区域。在自动检测冠状动脉管腔和外血管壁后，必要时进行手动调整。总斑块体积(PV)(mm³)定义为管腔和外血管壁轮廓之间所有体素的体积。亚组分PV基于预定义的固定CT衰减阈值确定(CPV≥350 HU，NCPV<350 HU，LAPV<30 HU)。PV在患者水平汇总报告。斑块负担(PB)，以%(范围0-100)表示，通过将PV与测量的感兴趣区域内相应血管体积的总和进行标准化来计算。对40个CCTA数据集进行盲法评估，TPV的观察者间可重复性良好(组内相关系数0.91；95% CI，0.81-0.96；P<0.001)。
终点
主要终点是MACE，定义为全因死亡、非致死性心肌梗死(MI)或因不稳定型心绞痛住院的复合终点，即原始PROMISE主要终点。敏感性分析包括心血管结局(非致死性MI或心血管死亡)。事件由盲法独立委员会根据预先确定的定义进行裁决，中位(IQR)随访时间为25(18-34)个月。
统计分析
连续变量报告为平均值(SD)或中位数(IQR)，分类变量报告为绝对频率和相对频率(%)。组间比较使用双样本t检验或Wilcoxon秩和检验(连续变量)以及Fisher精确检验(分类变量)。Kaplan-Meier估计用于累积事件率，按中位PV或PB分层。Cox比例风险模型评估四分位数和连续PV及PB测量与MACE时间(或删失)之间的关联。为考虑参与者间的差异，回归模型按如下调整：模型1包括年龄、性别、种族、ASCVD风险评分和他汀类药物使用；模型2进一步调整连续CAC评分、50%或以上的狭窄和HRP特征；额外的探索性模型(模型3-6)包括模型1和单个CCTA特征。作为稳健性检查，我们进行了Cox限制性三次样条回归分析，以检查连续定量斑块测量与事件风险之间的关联。我们进行了专注于CAC评分为0的患者的亚组分析。通过最小化接收者操作特征曲线到理想敏感性和特异性点的欧几里得距离，确定了TPV、TPB和NCPB的最佳截点。通过比较基础模型(年龄、性别、种族、ASCVD风险评分、他汀类药物使用、连续CAC评分、≥50%狭窄和HRP特征)和包含单个PV和PB截点的完整模型之间的C统计量和似然比，测试了MACE预测的改善。为解决潜在的过拟合问题，我们基于自举法进行了内部验证。自举C统计量与表观C统计量相似，因此未显示。由于本研究的探索性质，推断基于双侧5%假阳性错误率，未对多重比较进行调整。作为敏感性分析，我们在数据补充中提供了评估低衰减斑块负担(LAPB)超过4%作为阈值的预后性能结果。统计分析使用Stata 18.0版(StataCorp)进行。
结果
研究人群
表1总结了4267名具有CCTA数据的研究参与者的基线特征。在4267名患者中，平均(SD)年龄为60.4(8.2)岁；2199名患者(51.5%)为女性，2068名(48.5%)为男性。该队列年龄中等、性别平衡，且主要为白人(亚裔患者：128/4223[3.0%]；黑人：427/4223[10.1%]；白人：3289/4223[78%]；自报种族或少数民族：952/4241[22.5%])，且ASCVD 10年风险估计中等(中位数[IQR]，11.0%[6.1%-19.1%])。
较高斑块体积和负担的临床相关因素
按中位数(IQR)TPV(39.8[0.00-167]mm³)分层的基线特征(表1)显示，TPV≥39.8 mm³的患者心血管风险更高：年龄更大(平均[SD]年龄，62.1[8.4]岁对比58.7[7.5]岁；P<0.001)，更可能为男性(782/2134[36.6%]对比1286/2133[60.3%]；P<0.001)，且ASCVD风险评分的中位数(IQR)更高(14.4%[8.8%-24.0%]对比7.9%[4.5%-13.4%]；P<0.001)。当按27.0%的中位TPB分层时，观察到类似模式(补充材料2中的eTable 1)。
斑块亚型的体积和负担与定性CT发现的关系
整体队列和任何可检测斑块患者的亚组的PV和PB详细信息见补充材料2中的eTable 2。在整体队列中，包括无斑块者，中位数(IQR)TPV为39.8(0.00-167)mm³，中位数(IQR)NCPV为22.5(0.00-101)mm³，中位数(IQR)LAPV为0.03(0.00-2.0)mm³。平均而言，TPV的64.7%为非钙化，2.6%为低衰减斑块。中位数(IQR)斑块负担如下：TPB，27.0%(0.00%-43%)；NCPB，14.1%(0.00%-29%)；LAPB，0.02%(0.00%-0.52%)。较高的TPV和TPB均与更多的心血管风险因素负担相关(补充材料2中的eTable 3)。定量斑块测量与所有定性CT发现显著相关，包括CAC评分、管腔狭窄严重程度、HRP特征和CT适配的Leaman评分(补充材料2中的eTable 4)。
定量斑块与事件的关联
主要复合MACE发生在4267名患者中的121名(2.8%)，包括全因死亡(n=56；1.3%)、心血管死亡(n=30；0.7%)、非致死性MI(n=23；0.5%)和因不稳定型心绞痛住院(n=44；1.0%)。
在完全调整后，所有定量斑块测量的最高四分位数与事件性MACE显著相关(补充材料2中的eTable 5)。包括TPV和TPB及其亚组分的连续定量斑块测量在未调整分析中预测MACE，并在调整年龄、性别、种族、ASCVD风险和他汀类药物使用后仍显著(表2；模型1)，风险比(HRs)变化甚微。然而，在进一步调整定性CCTA发现(包括连续CAC评分、50%或以上的狭窄、HRP特征)(模型2)后，只有TPB(每10%的调整风险比[aHR]，1.18；95% CI，1.05-1.34；P=0.006)和NCPB(aHR每10%，1.20；95% CI，1.05-1.37；P=0.007)仍与MACE显著相关。这些关联在调整每个单独的定性CCTA发现后仍保持显著(补充材料2中的eTable 6，模型3-6)。在调整临床风险和定性CCTA发现后，连续TPV、CPV、NCPV、LAPV、CPB和LAPB与事件无显著关联(表2)。
敏感性分析调查硬性心血管事件(包括非致死性MI和心血管死亡)表明，在模型1中，总TPB(aHR，1.22；95% CI，1.06-1.40；P=0.005)和NCPB(aHR，1.26；95% CI，1.08-1.48；P=0.004)均与心血管事件显著相关(补充材料2中的eTable 7)。尽管在调整所有定性CCTA发现(模型2)时这些关联减弱，但在单独调整连续CAC(aHR，1.28；95% CI，1.07-1.53；P=0.006)、50%或以上的狭窄(aHR，1.20；95% CI，1.01-1.43；P=0.04)或HRP特征(aHR，1.20；95% CI，1.01-1.43；P=0.04)时，NCPB仍是心血管事件的显著预测因子(模型3-6)。
在CAC评分为0的患者亚组分析中，MACE风险随NCPV四分位数升高而增加(20名患者中的4名[20%])。由于该四分位数中事件数量少，这一观察的强度减弱。TPV(11名中的1名[9.1%])、CPV(无患者)和LAPV(15名中的4名[7.8%])的最高四分位数中观察到较低的MACE风险(补充材料2中的eTable 8)。在CAC评分为0的患者中，NCPV(HR，1.73；95% CI，1.31-2.29；P<0.001)、NCPB(HR，1.48；95% CI，1.22-1.80；P<0.001)和LAPB(HR，3.40；95% CI，1.41-8.26；P=0.007)与MACE相关(补充材料2中的eTable 9)。
预测不良事件的最佳斑块体积和负担截点
TPV、TPB和NCPB值增加与MACE风险逐渐升高相关，呈相对线性关系(图1)。该队列中MACE预测的最佳TPV截点为87.2 mm³(与队列中位数39.8 mm³相比)。TPV≥87.2 mm³的患者在2.5年中位随访期间的累积事件率显著更高(图2和表3)，并且在调整临床风险因素和他汀类药物使用后MACE风险显著增加(aHR，2.89；95% CI，1.90-4.38；P<0.001)。在额外调整定性CCTA斑块发现后，这种关联仍显著(aHR，2.07；95% CI，1.24-3.49；P=0.006)，并且在考虑每个定性CCTA特征时单独调整后仍显著(aHR范围1.94至3.11)(补充材料2中的eTable 10)。与基础模型相比，添加TPV截点时C统计量显著改善(C统计量：0.765[95% CI，0.762-0.768]对比基础模型的0.750[95% CI，0.747-0.753]；P=0.005)。
对于TPB，在该队列中确定的最佳截点为35.3%(与中位数27.0%相比)。TPB≥35.3%的患者累积事件率显著更高(图2)，并且在调整临床风险因素和他汀类药物使用后MACE风险仍显著增加(aHR，2.76；95% CI，1.86-4.09；P<0.001)，在包含定性斑块变量后仍显著(aHR，1.96；95% CI，1.21-3.17；P=0.006)(表3)。与基础模型相比，添加TPB时MACE预测的C统计量显著改善(C统计量：0.764[95% CI，0.761-0.767]对比基础模型的0.750[95% CI，0.747-0.753]；P=0.006)。
NCPB≥19.7%与显著更高的累积事件率相关(图2)，并且在控制临床风险、他汀类药物使用和定性CCTA斑块发现后独立预测MACE(aHR，1.77；95% CI，1.12-2.82；P=0.02)(表3)。添加NCPB显著改善了MACE预测(C统计量，0.761[95% CI，0.758-0.764]对比基础模型的0.750[95% CI，0.747-0.753]；P=0.01)。
讨论
在这一大群稳定、有症状且无已知CAD的门诊患者中，我们证明CCTA衍生的冠状动脉PV和PB较低，但与更高的心血管风险特征、更严重的定性CCTA衍生CAD发现和事件性MACE相关。我们的数据表明，在首次接受CAD评估的人群中，TPB和NCPB在调整心血管风险因素、他汀类药物使用和已建立的定性CCTA发现(如CAC评分、50%或以上的阻塞性狭窄和HRP特征)后，可能预测MACE。临床效用由ROC曲线内在数据集衍生的TPV≥87.2 mm³、TPB≥35.2%和NCPB≥19.7%阈值以上2至3倍的MACE风险增加表明。这些相对较低的阈值需要在其他人群中验证，以证实其更广泛的临床效用。
PROMISE试验提供了一个独特的机会，在一个大型、特征明确的人群(中位ASCVD风险为11%)、稳定症状和无已知CAD中研究定量冠状动脉斑块测量。这一患者群体对于评估至关重要，因为它代表了日常实践中遇到的大量患者，当前的风险分层方法不完善，预防性治疗往往使用不足。CCTA基础上的冠状动脉斑块量化的价值已在高风险人群和已确诊CAD患者中得到证实，但像PROMISE中的较低风险患者(早期CAD)研究不足，尽管他们可能是获得更多预后数据和更积极治疗可能最有益的群体。有多种原因。历史上，无阻塞性CAD的人被认为风险较低。尽管PROMISE、CONFIRM和其他研究的数据显示，即使是非阻塞性斑块也会增加事件可能性，但指南很少提供基于非阻塞性CAD发现加强预防策略的建议。然而，有人呼吁将范式从事件转向早期检测和治疗斑块。实施这一转变的障碍不仅超出了非常低的斑块体积和负担在疾病早期相对良性这一错误假设，还涉及到在CAD早期阶段是否可能识别预后截点的合理问题。很少有大型低风险人群具有CCTA数据和裁决结果，提供了探索这两个基础问题的机会。
我们的研究解决了这些问题：在这一首次诊断CAD的队列中，PV相对于先前研究的已确诊疾病人群较低，但我们表明它们可以可靠地量化(低衰减斑块可能除外)。此外，PV与临床风险因素和其他定性CCTA发现相关，证实其临床重要性。然而，最重要的是，在将其标准化为血管体积后，TPB和NCPB携带了超越临床风险因素和当前CCTA上使用的定性特征的有意义的独立预后价值。这些结果可能支持在早期CAD人群中评估基于CCTA的斑块的作用，以及在药物开发中，NCPV目前正被考虑作为FDA生物标志物资格计划中的预后生物标志物。在CAC评分为0的亚组中，NCPB最高四分位数的患者中MACE事件发生率较高(20%)，尽管该亚组中的事件数量非常少(20名患者中的4名)。在通过计算机断层扫描识别的 INCIDENT 冠状动脉综合征(INCIDENT Coronary Syndromes Identified by Computed Tomography，ICONIC)研究中，CONFIRM登记处内患者的嵌套病例对照研究中，急性冠状动脉综合征患者根据风险因素进行倾向匹配，CCTA评估了阻塞性CAD与未经历冠状动脉事件的对照患者。在234对匹配病例中，急性冠状动脉综合征患者NCPV和最大横截面斑块负担显著更高。患者水平的百分比直径狭窄、横截面斑块负担、纤维脂肪和坏死核心体积以及HRP特征均与急性冠状动脉综合征的更高aHR相关。值得注意的是，ICONIC人群中对照组的TPV是PROMISE参与者的两倍以上(267 mm³对比139 mm³)。研究人员得出结论，某些斑块特征(除百分比狭窄外)可识别高风险患者。我们的结果通过表明即使是较低的PV和相关PB也具有预后重要性，证实并推进了这些发现。我们还试图识别可能具有临床相关性的、数据驱动的阈值定义，这需要外部验证。使用基于斑块的截点对PROMISE中50%以上预测试概率低(<15%)的患者进行风险分层，可能提供一种改善预防性治疗应用的方法。
苏格兰心脏计算机断层扫描(SCOTTISH Computed Tomography of the Heart，SCOT-HEART)试验(N=1769)调查了一个阻塞性CAD患病率为25%的队列(与PROMISE中的9%相比)。尽管两项研究均检查了有稳定胸痛的门诊患者，但SCOT-HEART中发现的更晚期疾病可能归因于更高的心血管风险特征，如男性比例更高(59%对比48%)以及已知CAD患者的纳入。此外，两项试验中事件定义不同，限制了比较。
SCOT-HEART未描述PV，但报告的PB显著高于我们的发现(TPB 39%对比27%，NCPB 36%对比14%，LAPB 0.4%对比0.02%)，所有这些均与不良结局相关。尽管这些测量在PROMISE中也与结局相关，但在调整定性CT发现后，LAPB与结局的关系变得不显著。在SCOT-HEART中，LAPB>4%独立与MI相关(aHR，4.65；95% CI，2.06-10.5)。LAPV与晚期病变相关，如大薄帽粥样瘤，通常在CCTA上被视为HRP成分(如餐巾环征和低衰减斑块)，使其成为一个有吸引力的目标。在PROMISE中，LAPB>4%与MACE相关，但观察到的HR不到SCOT-HEART中的一半(aHR，1.96对比4.65)。最重要的是，PROMISE中的LAPV和LAPB值太低，无法为预后建模最佳截点。具体而言，在PROMISE中，LAPV仅占总斑块体积的2.6%，只有4.6%的队列LAPB>4%，本质上使其无法作为首次诊断CAD的低风险人群中的预后标志物。
局限性
由于原始试验未显示CCTA与功能测试的初始策略可改善临床结局，此处的发现应被视为假设生成。本研究有几个局限性。首先，尽管在中央核心实验室使用经验证的软件和专家读片者进行斑块量化，但体积分析仍然是耗时且资源密集的，这可能会阻碍其在临床实践中的常规可用性。更广泛的应用需要简化的工作流程和自动化工具。此外，迄今为止斑块量化仍然是供应商特定的，该领域缺乏定量斑块负担测量和报告的标准化参数。其次，PROMISE试验包括在北美接受疑似CAD初始评估的门诊人群，因此研究结果可能无法推广到无症状个体、高风险队列或既往CAD患者。第三，随访期(中位25个月)可能低估了斑块量化的长期预后价值，特别是对于进展较慢的CAD。第四，估计的肾小球滤过率未包含在回归模型中。最后，本分析的探索性质排除了多重测试，并表明需要在其他队列中确认我们的发现，同时也固有地提高了I型错误的可能性，因为缺乏对多重测试的统计调整。这也限制了对在本数据集内衍生的、仅具有探索性质且需要进一步验证的识别阈值的解释。
结论
在这一大群无已知CAD的有症状门诊患者中，斑块体积和负担与传统心血管风险因素、定性CCTA斑块发现和MACE密切相关。在调整传统心血管风险因素、他汀类药物使用和包括CAC、50%或以上的阻塞性狭窄和HRP特征在内的已建立CT发现后，连续TPB和NCPB独立预测MACE。尽管在CAC评分为0的亚组中NCPB最高四分位数的患者中MACE过多的信号，但事件数量太少，无法得出明确结论。这些发现的临床重要性可能在于它们对MACE的独立预测以及它们相对较低的定量高风险阈值，尽管需要进一步验证。这项二次分析(非预先指定)支持前瞻性调查基于CCTA的定量风险评估在早期CAD中的临床效用的必要性。
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