研究人员报告称，一种基于抗体的免疫疗法能够减少动脉粥样硬化小鼠模型中的炎症性动脉斑块，为那些尽管胆固醇水平低但仍面临高心血管风险的患者提供了潜在的治疗新途径。
科学家们报告了一种新型免疫疗法的开发，该疗法减少了小鼠动脉中的动脉粥样硬化斑块，表明冠心病未来治疗策略可能超越单纯的胆固醇控制。由美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院研究人员领导的研究发现，基于抗体的方法可以补充已有的预防策略，如饮食调整和他汀类等降脂药物。
该研究聚焦于那些冠状动脉中已有显著斑块积聚且尽管循环胆固醇浓度低仍面临高心肌梗死风险的患者。对于这类患者，传统疗法通常能减缓疾病进展，但无法实质性逆转现有斑块负担。
该研究考察了一种合成抗体——定义为实验室生成的蛋白质——旨在消除嵌入血管壁中特定细胞群，这些细胞在慢性炎症和斑块不稳定中起核心作用。这些细胞直接导致冠心病，一种特征为心脏供血动脉内动脉粥样硬化物质积聚的疾病。
在动脉粥样硬化小鼠模型中，移除这些细胞减少了总斑块体积，降低了斑块内炎症活性，并提高了斑块稳定性。斑块稳定性被视为心脏病发作风险的关键决定因素，因为不稳定斑块容易破裂并引发急性动脉阻塞。
“这种抗体疗法最初是为靶向癌症（如淋巴瘤）而设计的，我们设想对心血管疾病采用类似的精准医疗方法，”该研究资深作者、华盛顿大学医学院心血管科医学教授拉文博士（Kory J. Lavine）说。
“降胆固醇药物主要是预防性的，无法实质性减少已存在的斑块。一种能够减少炎症和危险斑块的免疫疗法，对于动脉粥样硬化更严重的患者来说是一个令人兴奋的前景，”他补充道。
动脉粥样硬化长期以来被认识到是一种慢性炎症过程，数十年来损害动脉壁。它通常由多种因素引起，包括高血压、高血胆固醇和血糖控制受损。
在疾病进展过程中，免疫细胞在动脉壁内积聚并形成类似疤痕组织的斑块。被称为血管平滑肌细胞的结构细胞经历深刻变化，迁移到血管的不适当区域并进入功能失调状态。
在这种被称为调制平滑肌细胞的改变形式中，这些细胞释放分子信号，吸引并激活炎症性免疫细胞。这一过程维持斑块生长，并导致结构弱点，增加破裂风险。
拉文的研究团队与生物技术公司安进（Amgen）的研究人员合作，研究了一种能够选择性靶向这些调制平滑肌细胞的基于抗体的分子。该分子属于一类称为双特异性T细胞衔接分子（BiTE molecules），设计用于将T细胞引向特定靶细胞并诱导免疫介导的破坏。尽管该方法主要为肿瘤学开发，但研究人员将其调整用于消除心血管疾病中涉及的病理细胞。
为了实现选择性靶向，团队首先需要识别调制平滑肌细胞特有的分子标志物。他们对27名接受心脏移植患者的冠状动脉进行了先进的单细胞和空间分析。这项工作检查了150,000多个单个细胞的基因和蛋白活性，同时保留了它们在动脉及其斑块三维结构中的精确定位信息。
从这份全面的人类冠状动脉疾病细胞图谱中，研究者确定了调制平滑肌细胞表面的成纤维细胞活化蛋白作为合适的分子靶点。当针对该蛋白的BiTE分子在小鼠模型中测试时，动脉粥样硬化负担显著低于未经治疗的动物。
“我们发现这些细胞位于斑块中特别容易破裂的区域，而破裂是心脏病发作的主要原因。”
“这种BiTE分子似乎实现了有害细胞的清除，随后改善了愈合反应，减少了炎症，降低了斑块负担，并提高了剩余斑块的稳定性，”拉文说。
研究人员还探索了该方法的诊断潜力。他们使用了一种与成纤维细胞活化蛋白结合的成像示踪分子，使通过正电子发射断层扫描与计算机断层扫描（PET/CT）可视化调制平滑肌细胞成为可能。与国际合作伙伴合作，团队在冠心病患者中测试了该示踪剂，并观察到在冠状动脉斑块内的明确定位。
未来工作将侧重于额外的成像研究和BiTE分子的进一步优化，以评估其在动脉粥样硬化中的安全性和治疗潜力。研究人员还旨在确定该成像示踪剂是否能够区分稳定和不稳定斑块，这一能力可能使临床医生能够识别最高风险的患者并在心脏病发作前进行干预。
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