皮肤微生物组医学的突破可能改变皮肤病学Skin Microbiome Medicine for Dermatology - Dermatology Advisor

皮肤微生物组医学的突破可能改变皮肤病学

人体皮肤栖息着复杂的细菌、病毒和真菌微生物群落。越来越多的研究表明，皮肤生态系统中物种组成、多样性和代谢产物的变化可能为有害微生物的入侵、炎症反应、皮肤屏障功能障碍和皮肤病打开大门。

约翰霍普金斯大学医学院皮肤病学助理教授内森·阿彻博士解释说："我们与皮肤微生物有着复杂的关系，它们对免疫稳态和修复至关重要，同时也是局部和全身炎症的介质。"

利用皮肤微生物组治疗皮肤病的临床意义可能非常深远。

微生物群落结构的变化——特别是总体物种多样性的减少和致病性及促炎性物种的占主导地位——往往先于特应性皮炎、湿疹、痤疮和银屑病症状的出现或恶化。大规模基因组测序已识别出以前未被发现的细菌群落和微生物特征，有助于区分病变皮肤与健康皮肤，为新的诊断和治疗靶点指明方向。

我们不再仅仅将微生物视为病原体，而是开始将它们作为治疗伙伴加以利用，设计恢复微生物平衡、调节免疫和促进修复的干预措施。

最近的研究还表明，皮肤生态的破坏（称为生态失衡）与痤疮和其他炎症性皮肤病的关联比痤疮丙酸杆菌或金黄色葡萄球菌的过度生长更为一致。生态失衡直接导致疾病发作，挑战了关于皮肤病病因的长期假设。事实上，生态失衡似乎是湿疹、酒渣鼻和银屑病等炎症性皮肤病的标志性机制，由微生物组-免疫系统相互作用的改变驱动。

科学家们正在探索皮肤微生物组的生态工程如何为当前的抗生素疗法提供替代方案，后者会同时清除病原体和有益微生物，可能加剧生态失衡并诱导治疗耐药性。

"了解它们的作用为我们打开了一个全新的治疗范式：我们不仅可以抑制炎症，还可以开始恢复皮肤与微生物群落之间的平衡，"阿彻博士说。

例如，临床前研究表明，在特应性皮炎中应用共生细菌可以改善皮肤屏障的完整性并减少S. aureus的过度生长。研究人员还在研究益生元、特定菌株的益生菌、活菌疗法、基因工程噬菌体和靶向噬菌体鸡尾酒，以选择性地清除皮肤生态系统中的病原体。

微生物组皮肤病学领域虽然年轻，但也面临重大挑战，包括需要更好地标准化研究方法和进一步扩大研究项目。然而，专家们对迄今为止获得的知识保持乐观，并认为这些挑战将被克服。他们预计未来几年将向精准微生物组医学的临床范式转变。

皮肤之外的皮肤微生物组

加州大学圣地亚哥分校医学院皮肤病学系教授兼系主任理查德·加洛医学博士、哲学博士解释说，皮肤的微生物生态系统包括皮肤表面以下的真皮微生物组和与外部环境相互作用的独特表皮微生物组，这些是由婴儿早期与微生物的接触所塑造的。有趣的是，加洛博士和他的同事们发现，这些微生物群落与其他器官系统的微生物组（如肠道）进行通信。

例如，皮肤伤口会影响肠道细菌。"我们的工作发现，皮肤的损伤或炎症会导致'危险信号'的释放，这些信号被肠道中的细胞检测到，"加洛博士说，"这些细胞随后通过产生抗菌物质作出反应，这些抗菌物质不恰当地杀死了帮助维持肠道健康的肠道中的一些细菌。这一点很重要，因为它为皮肤疾病和肠道疾病的频繁共存提供了解释，并强调需要治疗整个患者，而不仅仅是一个器官。"

加洛博士很快指出，皮肤-肠道轴并不是皮肤与其他微生物组之间的唯一联系。"皮肤和肺部、皮肤和大脑、皮肤和心血管系统之间也存在重要的通信，"他解释说，"随着持续的工作，我们看到理解这些通信网络将带来重要的普通医学突破。"

事实上，最近的一项研究表明，S. aureus皮肤暴露会加剧肺部炎症，有助于解释从特应性皮炎到呼吸道疾病的特应性进程。

"临床上，这突显了早期干预特应性皮炎的重要性——在特应性进程疾病（如哮喘）发展之前解决微生物生态失衡和白细胞介素(IL)-36驱动的炎症，"阿彻博士说。

对于同时患有特应性皮炎和中性粒细胞性哮喘的患者，这一发现支持采用更综合的临床方法以获得更好的结果，阿彻博士补充道。"临床医生可能考虑将共同的免疫通路作为治疗靶点，或调节或恢复健康微生物平衡的药物，原则上可能同时有益于皮肤和肺部炎症，而不是孤立地治疗皮肤和气道疾病，"他说。

阿彻博士补充说，白细胞介素-36和中性粒细胞标志物等生物标志物可能有助于特应性皮炎患者的风险评估和早期治疗升级，以预防中性粒细胞性哮喘的进展。

"升高的全身性IL-36和中性粒细胞标志物可以识别出其特应性皮炎可能发展为中性粒细胞性哮喘或T2低哮喘（比T2高哮喘更难治疗）的患者，"他解释说，"事实上，循环IL-36已经与患者的严重哮喘相关联。"

阿彻博士还报告说，像S. aureus这样的细菌可以通过IL-1β依赖性信号通路促进皮肤再生，这对伤口护理具有重要意义。

"这表明不加选择的局部抗生素使用可能会破坏有助于愈合的有益微生物-宿主相互作用，"阿彻博士解释说，"平衡病原体控制与有益微生物保护的微生物组意识伤口护理可能会改善再生结果。"

阿彻博士指出，特应性皮炎和哮喘是具有免疫亚型的异质性疾病，更好地了解其机制基础将使开发更个性化的治疗方法成为可能。

"了解驱动个体疾病的细胞因子和微生物通路——无论是IL-36-中性粒细胞、Th2还是S. aureus——可能实现个性化治疗选择和更好地预测哮喘或食物过敏等合并症，"阿彻博士说，"我们正在摆脱'一刀切'的心态，进入精准皮肤病学时代。我们不再仅仅将微生物视为病原体，而是开始将它们作为治疗伙伴加以利用，设计恢复微生物平衡、调节免疫和促进修复的干预措施。"

皮肤疾病是工业化共病吗？

除了基因组学和分子机制研究外，对健康皮肤微生物组的见解也正在从跨文化研究中获得。

"在过去的几十年里，我们看到慢性炎症性皮肤疾病的稳步上升，尤其是在西方国家和迅速采用西方生活方式的地方，"研究合著者、全息生物医学研究基金会执行董事朱莉娅·杜拉克博士解释说，"这些疾病在传统、非工业化社区中要少见得多。由于皮肤微生物组与皮肤健康密切相关，我们想研究亚诺马米人，这是最后剩下的狩猎采集者群体之一，他们很少经历这些情况。通过观察他们的皮肤微生物组，我们希望更好地了解现代人群中可能缺少什么，以及这与皮肤疾病上升的关系。"

他们发现，居住在偏远亚马逊雨林的这个群体的皮肤与西方国家人群共享一些细菌群落，但物种多样性显著更高（R²=.455；P=.001）。在这些个体的皮肤微生物组中鉴定出115个以前未知的细菌基因组。

"我们合作的亚诺马米社区与外界接触非常有限，因此我们观察到的共享分类群不太可能是由西方人引入的。相反，这些是我们称之为保守的微生物群——在人类甚至其他哺乳动物中普遍发现的分类群，"杜拉克博士说，"我们数据中特别有趣的是，虽然亚诺马米人与西方人群共享一些相同的微生物群，但这些群内的多样性要大得多。例如，他们的皮肤含有更广泛的葡萄球菌种类，包括我们在西方皮肤上完全没有检测到的种类。这表明他们的微生物组不仅完整，而且更复杂，反映了更深层次的生态丰富性，而不是从外部接触中获得。"

杜拉克博士说，这不仅仅是亚诺马米人生活在物种丰富的热带地区的结果，在热带地区，细菌和真菌物种总体上更多。

"过着传统生活方式的人往往具有物种多样性更丰富的皮肤微生物组，这在全世界非工业化群体中是一致的，而不仅仅是在热带地区，"她解释说，"关键因素似乎是生活方式而非地理。在工业化社会中，我们的皮肤微生物组多样性较低，组成独特，受到化学物质、污染、抗生素的持续暴露以及与土壤、植物和其他自然环境中有益微生物接触缺乏的影响。"

杜拉克和其他研究人员将痤疮、酒渣鼻、银屑病和特应性皮炎等疾病称为工业化共病，这意味着它们与现代化带来的生态和微生物变化密切相关，而不是遗传或祖先的固有特征。

例如，其他研究人员发现，当芬兰的城市儿童拥有更多的自然游乐区时，他们的皮肤微生物组的物种多样性在几周内就会增长，并伴随着免疫调节标志物的可测量变化。

"这表明重新引入环境微生物暴露可以直接影响健康，"杜拉克博士说，"我们的研究通过表明亚诺马米人对多样化环境微生物的持续暴露可能有助于维持复杂的皮肤微生物组来扩展这一观点。这种复杂性可能具有保护作用，而工业化社会中这种复杂性的丧失可能有助于解释我们现在认为是现代生活标志的炎症性皮肤疾病的上升。恢复皮肤上的微生物多样性可能是增强对炎症性疾病的抵抗力的重要方式。"

杜拉克博士说，一个西方化的成年人暂时与亚诺马米人生活在一起后，其皮肤微生物组转变为类似亚诺马米人的微生物组，但在返回工业化环境后又失去了。

"这告诉我们这不是一扇关闭的门。我们的皮肤微生物组可以适应，"她说，"在工业化社会中，我们基本上已经失去了与环境共同进化的这种关系。虽然完全将我们的皮肤微生物组'重新野化'到祖先状态可能不现实，但西方医学可以采取更生态的方法：寻找方法重新引入或支持能够加强皮肤屏障和免疫平衡的正确类型的微生物暴露。这可能为皮肤病学的预防和治疗策略开辟新的途径。"

挑战与推进研究

对于一个新兴的知识领域来说，研究人员警告说，必须解决机制不确定性以及方法标准化方面的差距，以加强临床前研究，并且需要进行大型、设计良好、标准化的临床研究，以更清楚地确定微生物组与疾病之间的因果关系。

迄今为止，针对噬菌体清除的早期工作很有希望，但对共生物种的长期影响、噬菌体抗性进化的潜力或对有益微生物的脱靶效应知之甚少。

我们也不知道生态植入（定义为引入物种在皮肤微生物组中的持续整合）的最佳策略，或者物种多样性和组成如何影响对引入物种的抵抗力。

然而，加洛博士警告说，直接面向消费者的营销炒作已经远远超前于科学。"不幸的是，科学严谨性的缺乏导致了错误的主张和不切实际的期望，"他说，"该领域正在解决这个问题，但仍有几种产品在没有充分科学证据证明其有效性的情况下出售。"

该领域已经迈出了最初试探性的一步，但尚未找到节奏。"我们仍然需要定义特定微生物及其产物如何塑造皮肤和全身免疫，以及生态失衡何时变成病理性的，"阿彻博士说，"这包括微生物-神经-免疫相互作用，这些在皮肤中才刚刚开始被发现，关于皮肤微生物如何影响远端神经发育还有很多有待发现。"

他还指出，我们也不了解皮肤微生物使用的营养物质，或者稳态和炎症状态之间的转换如何可能导致微生物组的代谢变化。

"纵向、机制性和多组织研究对于填补这些空白至关重要，"阿彻博士说，"我们目前正在研究病原菌如何在我们的皮肤上站稳脚跟，以及为什么某些病原体在多种炎症性皮肤病中普遍存在。如果我们能了解病原体在我们皮肤上生存的策略，我们希望预防与生态失衡相关的炎症性皮肤病的定植和加剧。"

"我们才刚刚开始了解皮肤微生物组对我们的整体健康有多重要，"杜拉克博士同意道，"我们目前所知道的大部分是基于对工业化社会中人群的研究，这给了我们一个非常狭窄的视角。通过将研究范围扩大到包括具有不同种族、生活方式和环境的社区，我们可以发现更多关于真正支持健康皮肤的相关见解——以及现代生活方式如何可能限制这种潜力。"

披露： Weiss Biosciences Inc.为亚诺马米皮肤微生物组研究提供资金，并支付了杜拉克博士的工资。内森·阿彻博士此前曾获得辉瑞和勃林格殷格翰的资助，并担任杨森制药和Alphyn Biologics的付费顾问。加洛博士没有相关披露。

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