生长激素治疗患者及生长激素过量患者的皮肤病变：当前综述Frontiers | Skin lesions in patients treated with growth hormone and those with growth hormone excess: a current overview

综述文章

皮肤病变在接受生长激素治疗的患者与生长激素过量患者中：当前概述

摘要

生长激素(GH)是一种由垂体前叶分泌的古老激素。在成年期，它对调节新陈代谢至关重要。GH的合成和分泌受到复杂调控，主要通过下丘脑神经肽（GHRH和生长抑素）的作用，这些神经肽整合了激素、代谢和神经信号。目前，重组人GH被广泛用于治疗生长激素缺乏症(GHD)以及多种非GHD疾病，如身材矮小和分解代谢状态。相反，GH过量可能导致不同且严重的疾病，如肢端肥大症、巨人症、Carney复合征、McCune-Albright综合征、神经纤维瘤病和多发性内分泌腺瘤病1型。在生长激素过量疾病患者或接受GH治疗的患者中，皮肤表现很常见，可能包括皮肤增厚、面部特征粗大化、皮赘、油性皮肤和过度出汗。这些皮肤病学变化源于GH和IGF-1对皮肤细胞及其附属器的直接作用，导致胶原蛋白合成增加和结缔组织扩张。本综述重点介绍与GH过量引起的这些疾病相关的各种皮肤症状。这篇叙述性综述总结了关于GH治疗患者和GH过量患者皮损管理的最新发现，突出了当前疗法的益处、副作用和局限性。

1 引言

1.1 生长激素生理学

生长激素(GH)是一种由191个氨基酸和2个二硫键组成的单链多肽。它从垂体前叶的生长激素细胞分泌，具有高度脉冲性，大约70%的每日大量分泌发生在夜间。这种睡眠依赖性分泌主要由下丘脑释放的生长激素释放激素(GHRH)和生长激素抑制激素(GHIH)驱动。GH是一种合成代谢激素，促进蛋白质合成、脂肪分解和生长。在青春期前，GH主要促进骨骼和去脂体重(LBM)的增长及其分化。随着个体成熟，GH的作用转向调节和维持身体成分。

1.2 生长激素缺乏症

生长激素缺乏症(GHD)是一种以生长激素产生不足为特征的疾病。它可能是孤立性的，作为唯一的垂体激素缺乏症出现，也可能与其他垂体激素缺乏症共存，这种情况称为垂体功能减退症或多发性垂体激素缺乏症(MPHD)。身高低于其年龄和性别第三百分位数或-2个标准差(SD)的儿童应评估身材矮小。儿童期发病的生长激素缺乏症(CO-GHD)估计每年每30,000名儿童中发生1例，而成人发病的生长激素缺乏症(AO-GHD)每100,000名成人中大约发生1.2例。CO-GHD可能是特发性的，没有可识别的原因，也可能由先天性、结构性或获得性因素引起。相反，AO-GHD通常是获得性的，通常与下丘脑-垂体肿瘤或其治疗有关。生长激素替代疗法在治疗GHD儿童方面非常有效，主要目标是使成年身高正常化。此外，它是解决与GHD相关的代谢和心理异常的高度推荐且成熟的方法。

1.3 生长激素过量

生长激素过量是一种罕见且通常为良性的疾病，通常由垂体肿瘤引起，导致GH和IGF-1的过量产生。在成人中，这会导致肢端肥大症，其特征是骨骼、手、脚和软组织增大，通常导致面部特征粗大化。如果发生在儿童骨骺板融合之前，则会引起巨人症，导致身高过度增长。

1.4 生长激素诱发疾病的皮肤表现

生长激素对多种皮肤细胞类型产生显著影响，GH受体存在于大多数皮肤细胞中，而IGF-1受体表达主要局限于表皮角质形成细胞。GH过量会影响皮肤，导致由于真皮中胶原蛋白产生增加而出现更厚、更粗糙的质地。此外，GH过量与多毛症、多汗症、回状头皮和一些患者还出现痤疮样病变、毛囊周围色素沉着和黑棘皮病有关。GH的过度分泌导致糖胺聚糖，特别是透明质酸、硫酸软骨素和硫酸皮肤素在真皮组织内积聚。GAGs是高度亲水的，因此它们的积聚导致皮肤间质空间的水分潴留和水肿。这导致结构变化，产生面团状、肿胀和增厚的皮肤质地，在面部、手和脚最为明显。重要的是，皮肤表现是关键的诊断线索，并且常常伴随特定的生长激素过量疾病。神经纤维瘤病表现为典型的咖啡牛奶斑，而McCune-Albright综合征的特征是更大、边缘不规则、不规则的色素沉着区域，有助于区分这些GH诱导的疾病。细致的皮肤病学检查有助于识别潜在的疾病。相反，GH缺乏的特征是皮肤电容和皮脂含量降低，导致皮肤干燥、变薄，有时起皱，以及汗腺功能下降。

1.5 皮肤病学和内分泌学中未满足的需求

皮肤病学和内分泌学中未满足的需求常常相互交叉，特别是在慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病以及激素失衡对皮肤的系统性影响方面。虽然这两个领域都随着靶向疗法而进步，但在早期诊断、个性化治疗和长期副作用管理方面仍存在显著差距。最近，高光谱成像(HSI)结合计算机辅助诊断系统已成为一种先进的非侵入性技术，用于早期、精确和客观地检测皮肤病，常常超越传统、主观和侵入性活检方法的局限性。高光谱成像以其在电磁波谱宽范围内捕捉信息的卓越能力为特征，超越了仅依赖三个颜色通道的传统红绿蓝(RGB)成像。这使得能够提取揭示组织成分、氧合作用和微妙生化变化的光谱“指纹”。因此，HSI可用作早期识别皮肤癌的诊断方式，旨在改善治疗结果并提升皮肤癌检测领域的技术能力。

在另一项研究中，基于HSI的光谱辅助视觉增强(SAVE)方法为皮肤科医生提供了早期准确诊断的工具，减少了误分类的可能性并改善了患者预后。HSI与机器学习或深度学习模型相结合，提高了诊断灵敏度和特异性，例如，显著减少了对恶性、癌前病变和良性病变的误分类。SAVE是一种新方法，它通过集成HSI技术将标准RGB图像转换为窄带图像(NBI)，以增强癌性病变与周围正常组织之间的差异。研究人员报告称，与传统的RGB成像相比，SAVE方法显著提高了诊断准确性、灵敏度和特异性，证明了其增强皮肤癌分类算法性能的潜力。这些进展对于早期识别黑色素瘤和其他皮肤癌至关重要，这对于提高患者生存率和减少不必要活检的需求至关重要。

本综述总结了关于生长激素治疗患者和生长激素过量疾病患者皮损的现有数据，提供了当前最新技术的概述。

2 方法

搜索结果筛选了105条记录，其中61条进行了合格性评估，最终有43条被纳入定性综合。

2025年春季，使用适当的术语对PubMed、Google Scholar和Embase进行了医学文献检索，无日期限制。研究的主要目标是确定生长激素治疗与皮损之间的关联。医学主题词包括“acromegaly and skin lesions”、“neurofibromatosis and skin lesions”、“McCune-Albright syndrome and skin lesions”、“multiple endocrine neoplasia type 1 and skin lesions”、“Carney complex and skin lesions”、“Sheehan’s syndrome and skin lesions”、“growth hormone and skin diseases”、“growth hormone therapy and skin diseases”、“growth hormone therapy and adverse effects”和“growth hormone therapy and skin lesions”。

非英语出版物、临床相关性低的文章、非英语撰写的文章以及重复出版物被排除在分析之外。最初，人类和动物研究都被纳入此叙述性综述。合并搜索结果字符串，并删除重复项。之后，由两名审阅者独立筛选检索研究的标题和摘要，以确定与综述主题相关的文章。审阅者之间的分歧由第四名审阅者解决。最后，对选定的合格文章进行全文审阅。

3 讨论

3.1 GH对皮肤的生理影响

生长激素刺激成纤维细胞活性，主要促进其增殖、迁移和分化，从而加速伤口愈合和胶原蛋白合成。它通过增加局部IGF-1产生、激活ERK信号通路和促进I型和III型胶原蛋白合成来促进这些作用。

Azimi等人研究了递送体递送的人GH对真皮成纤维细胞的影响。他们发现，通过透皮递送封装的人生长激素可以促进增殖、迁移以及I型和III型胶原蛋白的基因表达。具体来说，作者研究了两种递送体配方在24小时内通过皮肤递送GH的能力。渗透皮肤的最大GH量，F1递送体为489.54 ng/cm³，F2递送体为248.46 ng/cm³。研究人员发现，基于递送的GH量更高，F1配方更有效，并且对细胞没有毒性。综上所述，GH可以影响成纤维细胞的生长和分裂，这对胶原蛋白合成、皮肤老化和伤口愈合至关重要。

表1 人GH效应研究总结

GH通过刺激I型胶原蛋白合成、促进弹性蛋白产生以及通过IGF-1促进真皮成纤维细胞增殖来增加皮肤厚度。它能增强皮肤密度、改善抗拉强度并增加水分。相反，GH缺乏会导致皮肤薄、干且脆弱，而GH过量则会导致皮肤增厚。Rudman等人研究了60岁以上男性GH/IGF-1轴的活性。21名健康男性，基线IGF-I较低，被分为治疗组和对照组，为期6个月。参与者以每周三次的剂量皮下注射生物合成人GH，每次0.03毫克/公斤体重。这导致他们的平均血浆IGF-I水平上升到500至1,500 U/L的“年轻”范围。在未治疗组中，IGF-I水平保持在350 U/L以下，身体成分、脂肪组织质量或骨密度无显著变化。此外，在治疗组中，由于GH的实施，去脂体重增加8.8%，脂肪组织质量减少14.4%，腰椎骨密度中位数增加1.6%，最后皮肤厚度增加7.1%。随年龄增长GH/IGF-1轴活性下降可能导致随衰老发生的去脂体重减少和脂肪组织质量增加。

与上述研究类似，Kann等人观察到生长激素应用可导致皮肤厚度增加，通过促进I型胶原蛋白的合成。

Lonn等人也证明GH使肌皮联合腔室的厚度增加了2.4%。然而，尚不清楚这种增加在多大程度上是由于皮肤生长或特别是肌肉生长所致。因此，确定每种生长类型对整体尺寸增加的确切贡献可能很复杂。

de Oliveira等人发现，在严重烧伤儿童中，重组人生长激素并未对疤痕形成产生负面影响。rhGH组和对照组在疤痕组织中的I型和III型胶原蛋白水平均高于正常皮肤，表明疤痕形成是对损伤的自然反应，与生长激素治疗无关。rhGH组确实表现出显著更高的IGF-1水平，但两组在疤痕外观、大小或其他特征上没有观察到差异，表明rhGH治疗并未加重疤痕。

Handler等人表明，hGH可以促进黑色素瘤生长，可能加重病情。这种效应被认为是由hGH受体的直接刺激介导的，该受体会上调MAPK/ERK通路。该通路参与细胞生长和增殖，这强调了hGH在促进黑色素瘤有丝分裂信号中的作用。该研究还强调了hGH使用量的增加，特别是用于抗衰老目的。

Kędzia等人提出，在接受外科手术的特纳综合征患者中，rhGH治疗与增生性疤痕和瘢痕疙瘩的风险增加之间可能存在联系。这种担忧源于rhGH和内源性GH联合可能导致过高的IGF-I水平。

3.2 GH相关疾病中的皮肤表现

肢端肥大症是一种慢性进行性疾病，以GH过量、IGF-1水平升高为特征，绝大多数病例由良性垂体腺瘤引起。肢端肥大症是一种罕见的内分泌疾病，估计患病率约为每10万人2.8至13.7例，年发病率约为每10万人0.2至1.1例。该病对男性和女性的影响频率相似，诊断时的中位年龄通常在40至45岁左右。如果不治疗，肢端肥大症与显著增加的死亡率相关——历史上报道高达一般人群的两到三倍，主要由于心血管和呼吸系统并发症——尽管有效治疗可以正常化生存率。

Degirmentepe等人描述了一名37岁肢端肥大症患者的病例，该患者被诊断为软组织增生和皮肤增厚。患者颈部有大量色素性皮赘，这是肢端肥大症患者的常见表现。头皮增厚和多个脑回状皮肤皱褶，特别是在枕部区域，是肢端肥大症的已知皮肤表现。此外，在颈部、腹股沟和双侧腋窝发现的天鹅绒般的棕黑色斑块和软的、棕色色素性息肉样生长物证实了黑棘皮病与肢端肥大症的同时存在。

Resende等人报告，其研究中所有肢端肥大症患者均表现出各种皮肤表现，包括皮肤增厚、软纤维瘤、表皮样囊肿、假性黑棘皮病、脂溢性角化病、黑色素细胞痣和雀斑样痣。皮损的主要问题源于GH和胰岛素样生长因子的过量，它们对包括皮肤在内的各种组织具有强大的营养和代谢作用。准确地说，组织学检查显示GAGs，特别是透明质酸和硫酸软骨素，沉积在真皮网状层。这导致水分潴留增加，引起皮肤增厚和水肿。此外，大量的促黑素细胞激素导致色素沉着过度。此外，GH通过降低性激素结合球蛋白影响睾酮水平，导致游离睾酮升高，可能导致多毛症。最后，GH和IGF-1刺激皮脂腺，导致油性皮肤和毛孔粗大。

Borlu等人报告，肢端肥大症患者的皮肤比健康受试者有更多的油脂和和更碱性的pH值。治疗后3个月和6个月的基线GH和IGF-1水平均与患者前额和前臂的皮脂水平呈正相关，表明较高的GH/IGF-1水平与皮脂分泌增加和皮肤温度降低有关。有趣的是，GH和IGF-1水平与前额和前臂皮肤温度呈负相关。此外，pH值升高、经皮水分丢失(TEWL)减少和皮肤温度降低可能与过度出汗有关，这归因于GH对汗腺的直接影响。

肢端肥大症与皮肤微循环受损有关，特别是在闭塞或加热后小血管增加血流的能力降低，正如Krsek等人的研究所显示。作者使用激光多普勒测量肢端肥大症患者的血流。研究者揭示了闭塞后最大灌注和加热后最大灌注显著降低；此外，在闭塞和加热后均观察到血流速度增加。这表明肢端肥大症中升高的GH和IGF-1与微血管功能受损有关。

较高的血清游离IGF-1水平与动脉闭塞后达到峰值血流的时间呈正相关，提示反应性充血反应较慢。同时，颈动脉内膜-中膜厚度增加与动脉闭塞后峰值血流呈负相关，表明血管功能受损，可能损害向组织输送氧气和营养物质。

神经纤维瘤病1型(NF1)是一种常染色体显性遗传病，由17q11.2染色体上神经纤维蛋白1基因的功能丧失突变引起。大约50%的病例是遗传性的，而50%是由于从头突变。这些突变降低了肿瘤抑制蛋白神经纤维蛋白的活性，导致细胞生长失控。神经纤维瘤病1型常伴有GH轴异常，包括缺乏和更罕见的过量。患有NF1的儿童可能因鞍上病变或特发性GHD而身材矮小。虽然针对缺乏的GH治疗通常被认为是安全和有益的，但GH在可能刺激神经纤维瘤生长方面的作用仍是一个研究课题。

Nunley等人描述，咖啡牛奶斑是浅棕色、平坦的胎记，是神经纤维瘤病1型(NF-1)综合征的标志。在这项研究中，腋窝或腹股沟雀斑是第二常见的诊断特征，在34名患者中有26名出现。其他作为第二诊断特征的体征，虽不太常见，但包括：Lisch结节、丛状神经纤维瘤和胫骨假关节。

Crowe等人的研究强调，腋窝或腹股沟雀斑是NF-1诊断的重要指标，可能影响高达80%的患者。这为诊断NF-1增加了除咖啡牛奶斑之外的另一个层面。

McCune-Albright综合征(MAS)通常以GH过量产生为特征，在高达21-30%的病例中因体细胞GNAS1突变而发生。这常导致垂体腺瘤，引起生长加速、肢端肥大症或巨人症，通常与性早熟同时发生。MAS被认为是一种超罕见疾病，其患病率在全球估计在10万分之一到100万分之一之间。该病影响男性和女性。

在McCune-Albright综合征中，咖啡牛奶斑是常见特征，影响约三分之二的患者。这些色素性皮肤斑块可能是该综合征的早期指标，常在出生时或出生后不久出现。组织病理学检查显示表皮中等厚度，角化细胞层薄，颗粒层细胞含有适量琥珀色色素，生发层细胞含有丰富的类似色素。在真皮中，仅偶尔在浅层可见色素性巨噬细胞，毛囊、皮脂腺和汗腺数量适中。立毛肌发育良好，而血管和神经缺失。色素检测未显示铁染色，表明存在黑色素。总体而言，皮肤检查结果除黑色素沉积外均为阴性。

多发性内分泌腺瘤病1型(MEN1)是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，导致内分泌腺肿瘤，主要累及甲状旁腺、胰腺/十二指肠神经内分泌组织和垂体前叶。全球患病率估计为每10万人1至20例。

Darling等人的研究是理解多发性内分泌腺瘤病1型(MEN1)皮肤表现的关键参考文献。作者注意到几个关键的皮肤特征，包括多发性血管纤维瘤、胶原瘤、脂肪瘤、微小的五彩纸屑样色素减退斑和多发性牙龈丘疹。在这些发现中，血管纤维瘤特别常见，发生在大约88%的患者中，其中一半受影响者有五个或更多血管纤维瘤。作者确定了与MEN1相关的几个重要皮肤表现，包括多发性血管纤维瘤、胶原瘤、脂肪瘤、五彩纸屑样色素减退斑和多发性牙龈丘疹。在常见临床发现中，血管纤维瘤非常普遍，在88%的患者中观察到，50%有五个或更多。胶原瘤也很常见，出现于72%的患者。其他皮肤症状包括咖啡牛奶斑、脂肪瘤、五彩纸屑样色素减退斑和多发性牙龈丘疹。

Carney复合征的确切患病率未知，但估计在所有报告病例中全球不超过750人。关于遗传，大约70%的病例以常染色体显性方式遗传，而其余30%源于从头突变。在分子水平上，Carney复合征涉及蛋白激酶A信号通路的失调。

Stratakis等人报告，Carney复合征的特征是独特的皮肤色素沉着，主要是雀斑样痣和小而暗斑以及蓝痣。这些色素性病变，以及多发性皮肤粘液瘤，是主要的皮肤表现。点状皮肤色素沉着是最常见的临床发现，存在于约96%的患者中，也见于其他综合征，如Peutz-Jeghers综合征和LEOPARD综合征。这种色素沉着通常由雀斑样痣和蓝痣组成。遗传学研究已确定染色体2短臂2p16区域的缺陷是Carney复合征的原因。

希恩综合征的发病率估计高达每10万次分娩5例。该疾病的主要病因是垂体前叶缺血性坏死，由产后严重出血和随后的低血容量性休克引起。

Karaca等人表明，希恩综合征是一种罕见、严重的疾病，由产后垂体坏死引起，导致严重的垂体功能减退。希恩综合征的典型临床特征包括腋毛和阴毛稀疏、乳腺萎缩、口周和眼周细纹以及皮肤干燥、色素减退。

Borlu等人显示，希恩综合征患者的皮肤电容和皮脂含量低于对照组。具体来说，希恩综合征患者前额和前臂的皮肤电容显著降低。研究人员将这些皮肤变化与希恩综合征相关的潜在GH和IGF-I缺乏联系起来。此外，已显示IGF-1可能与生长激素共同作用，以比单独任何一种生长因子更大的程度增加胶原蛋白合成。

上述每种疾病的皮肤表现见表3。

表3 各种疾病的主要皮肤表现

4 不良反应

Mehta等人揭示，一名儿童在首次注射rhGH后15分钟，胸部和上腹部出现瘙痒性皮疹。然而，注射部位未出现皮疹。皮疹用氢化可的松软膏治疗，并在5天内逐渐消失。出于对过敏反应的担忧，rhGH治疗被中断。血液检查显示嗜酸性粒细胞计数轻微升高，但其他结果正常。该儿童被诊断为丘疹性特应性皮炎，一种湿疹，并非对rhGH过敏。随后，该儿童在监护下接受了第二次rhGH剂量，皮疹未再复发。这表明之前的皮疹不是严重的过敏反应。之后，该儿童继续接受rhGH治疗一年，未出现进一步问题，且生长改善。

Mann等人报告，一名接受GH治疗的65岁患者出现了伴有红色隆起的瘙痒性皮疹，进而发展为斑块。皮疹从躯干蔓延至腋窝和腹股沟，造成皮肤表层损伤。所描述的皮肤状况以类似药物引起的水疱为特征，但不影响内部黏膜衬里，并显示出阳性尼氏征。

5 局限性

许多研究使用了小样本、非对照的样本，限制了统计能力和结果的普适性。此外，缺乏一致、标准化的皮肤病学评估方法来监测接受GH治疗患者的皮损。重要的是，外源性GH对黑素细胞、皮肤厚度和胶原蛋白产生的直接长期影响仍不完全清楚。因此，前瞻性、多年、多中心的研究对于追踪GH治疗在良性痣和恶性黑色素瘤皮肤肿瘤发展方面的长期安全性至关重要。最后，特别是在儿科学中，需要进行比较研究，将GH治疗患者与匹配对照组进行比较，以区分GH的作用与自然生长相关的皮肤变化。

6 结论

生长激素相关疾病和生长激素治疗可能与皮肤变化相关，包括新病变的发生以及现有病变的恶化和/或改变。本文综述了关于生长激素治疗患者和生长激素过量疾病患者皮损的当前知识状态。在神经纤维瘤病、肢端肥大症、巨人症、Carney复合征、McCune-Albright综合征和多发性内分泌腺瘤病1型等疾病中已报告了各种皮肤异常。有趣的是，单一种激素如生长激素，可以导致皮肤增厚、皮肤干燥、软纤维瘤、表皮样囊肿、假性黑棘皮病、脂溢性角化病、黑色素细胞痣、雀斑、血管纤维瘤、胶原瘤、脂肪瘤、雀斑样痣，以及增生性疤痕和瘢痕疙瘩的生长。尽管如此，生长激素与上述皮损之间的确切联系是复杂的，尚未完全阐明。总之，GH治疗可对皮肤产生一系列影响，从加速痣生长和皮疹到改善伤口愈合。了解这些潜在影响并监测皮肤健康对于接受GH治疗的患者至关重要。

声明

作者贡献

MM：概念构思、软件、验证、可视化、撰写初稿、审阅与编辑。HM：概念构思、形式分析、资金获取、资源、监督、验证、可视化、审阅与编辑。AM：监督、验证、审阅与编辑。AC：监督、审阅与编辑。IF：监督、验证、审阅与编辑。

资金

作者声明收到了对本工作及/或其出版的经济支持。该研究由比亚韦斯托克医科大学资助。

利益冲突

作者声明本工作是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

生成式AI声明

作者声明在创建本稿件时未使用生成式AI。

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