1 引言
肺功能损伤已成为全球重大公共卫生挑战，显著加剧疾病负担和死亡率。气流受限（AL）作为慢性阻塞性肺疾病（COPD）的核心特征，传统上被视为肺功能损伤的主要表型。近期发现的保留比值型肺功能受损（PRISm）作为新表型引发广泛关注：其FEV1/FVC比值≥0.70但FEV1＜80%预测值，在普通人群中患病率达11%。AL和PRISm均与不良健康结局独立相关，包括全因死亡率升高和心血管疾病（CVD）风险增加。然而，这两种肺功能表型与不良结局关联的生物学机制尚未阐明。
生物衰老作为慢性病发生发展的关键驱动因素，通过分子、细胞和系统层面作用参与年龄相关疾病。生物衰老与癌症、代谢紊乱和CVD等临床结局密切相关，这些疾病正是PRISm和AL患者高发病率和死亡率的核心决定因素。研究者开发了表型年龄（Phenotypic Age）和衰弱表型等工具量化生物衰老：表型年龄结合9个生物标志物与实际年龄计算，可准确评估分子层面衰老；衰弱表型包含体重减轻、疲劳等5项指标，反映生理功能脆弱性。这两种互补指标从分子和功能维度全面揭示衰老机制。
新兴证据显示肺功能损伤与生物衰老间存在复杂关联。肺功能自然衰退伴随年龄增长，某些慢性呼吸病如特发性肺纤维化与加速衰老相关。COPD患者表现出端粒缩短和DNA甲基化衰老标志物异常，且36%患者存在衰弱表型，纵向研究证实COPD促进衰弱进展。值得注意的是，区别于COPD的PRISm表型，其衰弱进展更快（年衰弱指数增加0.301 vs. COPD的0.172）。当前研究存在三大空白：多数COPD研究受限于小样本和短随访期；PRISm与生物衰老标志物的系统研究不足；既往研究多孤立分析单一衰老标志物，缺乏分子与功能维度综合评估。本研究基于英国生物样本库数据，旨在探讨生物衰老是否介导肺功能损伤与CVD和全因死亡率的关联，并评估其协同效应。
2 方法
2.1 研究人群与设计
数据来自英国生物样本库（UK Biobank）前瞻性队列，该队列纳入2006-2010年间英国22个评估中心50万40-69岁人群，通过链接全国健康数据库进行15年以上随访。基线时收集人口统计学、生活方式和健康状况数据，排除无效肺功能检测、协变量缺失、无法计算PhenoAgeAccel/衰弱评分或基线存在CVD的参与者（补充图S1）。
2.2 肺功能检测
参与者在招募期间接受2-3次支气管扩张前肺功能检测，记录有效尝试中的最高FEV1和FVC值。使用R软件（v4.4.0）'RSpiro'包基于GLI 2012方程计算FEV1%预测值。基线肺功能表型分为：正常（FEV1/FVC≥0.7且FEV1≥80%预测值）、PRISm（FEV1/FVC≥0.7且FEV1＜80%）和AL（FEV1/FVC＜0.7）。
2.3 生物衰老评估
表型年龄和PhenoAgeAccel基于招募时采集的生物标志物计算，相关标志物及其在UK Biobank中的字段ID见补充表S1。算法和R代码封装在'BioAge'包中。PhenoAgeAccel作为连续变量和四分位数分层分析。衰弱表型包含体重减轻、疲劳、身体活动不足、步速减慢和肌力减弱5项指标（补充表S2），总分0-5，分为正常（0项）、前衰弱（1-2项）和衰弱（3-5项）。
2.4 结局与协变量
主要结局为全因死亡率和CVD（ICD-10编码见补充表S3），次要结局包括冠心病（CAD）、心力衰竭（HF）和缺血性卒中（IS）。随访至心血管事件、死亡、失访或研究终点（2023-12-31）。
协变量包括年龄、性别、BMI、社会剥夺指数、吸烟饮酒频率、睡眠状态及合并症（高血脂、糖尿病、肾损伤、高血压）。
2.5 统计分析
采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型，通过Shoenfeld残差检验比例风险假设。亚组分析（年龄＜60/≥60岁、性别）和交互项分析检验效应修饰。多重线性回归分析肺功能表型与PhenoAgeAccel/衰弱评分关联。限制性立方样条（RCS）探索非线性关系。因果中介分析使用R'rgemedint'包分解总效应（TE）为自然直接效应（NDE）和自然间接效应（NIE）。交互作用分析计算相对超额风险（RERI）、归因比例（AP）和协同指数（SI）。进行多重插补、随机森林插补、排除前2年事件、截止至2019年底、排除基线循环系统疾病及调整他汀/β受体阻滞剂/阿司匹林使用等敏感性分析。
3 结果
3.1 基线特征
纳入349,456名参与者中，10.9%（38,257）为PRISm，15.8%（55,152）为AL。AL组男性比例更高（55.8% vs 正常组44.4%），PRISm组BMI显著更高（29.16 vs 正常组27.25）。两组当前吸烟者比例更高（PRISm 12.3% vs 正常7.9%），睡眠质量更差，合并症更多。PRISm和AL组PhenoAgeAccel均值分别为0.96和0.78（正常-0.33），最高四分位占比32.7%和31.8%（正常22.3%）。衰弱评分0.79和0.63（正常0.53），衰弱比例6.4%和4.3%（正常2.4%）。
3.2 肺功能表型与死亡率/CVD关联
多变量调整后：
- PRISm组全因死亡风险升高39%（HR 1.39），CVD风险升高27%
- AL组全因死亡风险升高49%，CVD风险升高22%
PRISm与AL对心衰（HF）风险升高幅度最大（HR分别为1.67和1.65）（补充表2）。
3.3 肺功能与生物衰老关联
PRISm和AL均与PhenoAgeAccel（β=0.655和0.774）及衰弱评分（β=0.129和0.085）正相关（补充表S6）。
3.4 生物衰老与结局关联
PhenoAgeAccel每增加1岁：
- 全因死亡风险升高6%（HR 1.06）
- CVD风险升高3%-6%
衰弱评分每增加1分：
- 全因死亡风险升高27%（HR 1.27）
- 心衰风险升高30%（HR 1.30）
3.5 中介分析
生物衰老部分中介肺功能损伤与不良结局关联：
- PRISm通过PhenoAgeAccel介导全因死亡风险的12.8%（95%CI 10.8-14.8%）
- AL介导16.2%（14.5-17.9%）
CRP介导效应最强（7.1%-10.8%）。衰弱表型中介PRISm/AL与全因死亡风险的12.0%/7.0%（补充表S12-S13）。
3.6 交互与联合分析
肺功能损伤与生物衰老存在相加与相乘交互作用：
- PRISm×PhenoAgeAccel的RERI=0.45（95%CI 0.30-0.59）
- AL×衰弱的SI=1.64（1.45-1.86）
PhenoAgeAccel最高四分位（Q4）的PRISm患者全因死亡风险达2.46倍（HR 2.46），AL患者达2.65倍（HR 2.65）（补充表S16）。
3.7 敏感性分析
多重插补、排除短期随访、调整药物使用等敏感性分析结果保持稳健（补充表S18-S29）。
4 讨论
本研究首次系统揭示生物衰老在肺功能损伤与不良结局间的中介作用：
- PRISm和AL均通过加速生物衰老（PhenoAgeAccel介导8.5%-16.2%效应）增加死亡和CVD风险
- 慢性低度炎症（CRP显著中介）和免疫失调（淋巴细胞比例、红细胞分布宽度改变）是核心机制
- 肌肉减少症通过步速减慢（衰弱组分中介效应2.6%-5.8%）连接肺功能损伤与衰弱
- 肺功能损伤与生物衰老存在协同效应，AL+衰弱患者死亡风险达3.23倍（HR 3.23）
研究局限：
- 基线单次肺功能检测可能误分类
- 未纳入基线CVD患者可能低估关联
- UK Biobank人群以欧洲裔为主需外部验证
5 结论
本研究揭示生物衰老是肺功能损伤导致死亡和CVD的重要中介机制，强调对不可逆肺损伤患者实施抗衰老干预（如饮食、运动、药物）的必要性，为开发靶向衰老通路的个体化预防策略奠定基础。
【全文结束】
